現代遺傳學的分子流變

★ 將過去四十年中《科學月刊》所刊載的各學科文章按編成專書。
★ 本書上相關文章是挑選出兼具科學性及知識性、趣味性的專文呈獻給讀者閱讀，主要談及的題目大致是有關現代遺傳學發展過程中所研發出極為重要的技術層面與倫理層面。

本書呈現對科學大師的崇敬，刊出幾篇文章敘述大師們的言行與思想，尤其發現DNA分子模型之一的大科學家華生教授於2010年4月曾經來過臺灣訪問，給予四場精闢的演講，鋒頭最健，他幾乎是現存於世間最具傳奇性的人物。當然另一位大師克立克也沒被忽視，有許多科學家甚至認為他比華生聰明而且謙虛，人格尤其偉大。薩爾斯頓算是較後輩的分子生物學家，同樣獲得2002年的諾貝爾獎，他是人類基因組計畫英國的領導科學家。另外談到遺傳大師摩根，以果蠅作為實驗動物居然建立現代遺傳學的一片天，令人驚奇；本書書名《現代遺傳學的分子流變》其實是相對於摩根較傳統的遺傳學而定。

主編序
人類基因計畫競賽始末 許英昌
人類基因組學發展的現況和展望 武光東
長壽基因在哪？ 林月能、陳中庸
長壽基因呼之欲出 古宏海
狗的基因組、人的病根源 江建勳
「科技豬」，人面豬心不是天方夜譚 杜清富
製造人基因的豬 江建勳
奈米＋DNA＝武器？！ 江建勳
垃圾DNA聯繫物種 江建勳
選配偶？基因定！ 程樹德
線蟲壽，基因定？ 程樹德
基因治療懶惰 江建勳
巨型病毒的基因組 許家偉
L顆粒在基因治療上的應用 許家偉
我們身上有尼安德塔人基因？ 程樹德
千Gene一髮 許家偉
建立基因遺傳理論的大師—摩根 陳石峰、劉仲康
揭示遺傳的奧秘 李建會
遺傳密碼的抄寫者 章為皓
華生傳奇 潘震澤
大師的一席話 — 與華生座談會的感想 羅時成
華生來台訪問特別報導—我們眼中的科學大師 甘愷雯
華生訪台效應 羅時成
克立克與華生 羅時成
引玉拋磚—緬懷克立克 程樹德
薩爾斯頓新書記者會側記 倪宏坤
當幹細胞碰上基因治療法 江建勳
回顧基因組十年 — 柯林斯之評論與黑暗物質 江建勳

人類基因計畫競賽始末

許英昌
許英昌係英騰生物科技公司總經理

人類基因組圖譜初步解碼的成功，將使人類對生命的奧秘與起源，邁入更深層的研究。然而整個計畫的來龍去脈及對人類未來的影響，才是本文重點所在。

今年6月26日，全世界最矚目的焦點，莫過於公布人類基因組圖譜初步解碼成功的訊息。毫無疑問，這項成果不僅媲美當年阿波羅登月計畫，也將使人類對生命的奧秘與起源，邁入更深層的研究。然而整個計畫的來龍去脈及對人類未來的影響如何，才是本文重點所在。

人類基因組計畫展開的前奏
20世紀生物醫學史上，最重要的發現，首推1943年洛克菲勒大學愛佛利（Osward Avery）醫師首先發現DNA是遺傳物質，內含生命訊息的藍圖。
1953年於英國劍橋，華生（James D. Watson）及克里克（Francis Crick）博士接著解開DNA雙螺旋型結構。1970年代起，田明（Hcward M. Temin）及巴爾的摩（David Baltimore）博士發現反轉錄酶，穆理斯（Kary Millis）博士成功地設計PCR等，一連串重大的突破。將整個生物醫學研究領域，帶入分子生物的世界。而當前最引人矚目者，莫過於「人類基因組計畫」（Human Genome Project,簡稱HGP）的展開。

DNA由四種不同的核酸重複排列組合而成，人類染色體上含有三十億個由核酸組成的密碼，內含約五～十萬個基因，分布於二十三對染色體上。人類基因組解碼計畫，乃將人體細胞染色體上的DNA排列定序。
「人類基因組解碼計畫」是諾貝爾醫學獎得主杜貝可（Henato Dulbecco）博士，1985年於酒吧內閒聊時首先提出。他認為科學家除了忙於找出更多的腫瘤基因及腫瘤抑制基因外，應採取另一種創意研究模式。與其探討每個已知蛋白DNA的排列及其在染色體上的位置，科學家應反過來從DNA上著手，將整個染色體上DNA的排列，一一解開，並瞭解其所代表的意義，如此將幫助研究人員清楚整個疾病的原因及其分子機制，更可從DNA的比較中，探討生命的起源及演化。

當此計畫在《科學》雜誌上討論時，也引發許多爭議。如諾貝爾獎得主巴爾的摩教授指出，美國聯邦政府花大筆金錢於此，將影響其他小型但重要的研究計畫經費。分子癌症學家溫柏格（Robert Wainberg）教授也指出，染色體上95 % 的基因，幾乎是垃圾且毫無意義，沒有必要如此勞民傷財。
然而另一位諾貝爾醫學獎得主柏格（Paul Berg）教授則認為：「我們必須知道整個染色體上基因的排列順序後，方知道哪些基因有意義，哪些無意義」。因此在經濟不景氣的情況下，美國國會仍通過能源部每年撥款二億美金的預算，以十五年共三十億美金，支持此計畫。

1990年10月1日，基因組解碼計畫由華生博士親自主持，此計畫對未來生物科技影響甚鉅，尤其在製藥上的發展與突破，利益的糾葛也註定此計畫的難度。
1991年7月，當時服務於美國國家衛生研究院（NIH）的凡特（J. Craig Ventor）博士透露，該院已為其實驗室內，從腦組織中所分離的DNA片段申請專利。華生則堅決反對，並表示自動定序機器：「可能由猴子所操縱」。這項說辭引起一系列爭議。1992年4月，華生由於先前的爭議及擁有多家生物製藥公司的股票，與其職位的利益衝突終於辭職，由密西根大學柯林斯（Francis Collins）博士接任。同年6月，凡特離開衛生研究院，並於馬利蘭成立基因研究中心。7月，英國威爾康信託也捐款五千萬英鎊於此計畫。人類基因組計畫也自此成為全球許多政府及私人慈善機構支持的目標。1993年10月，威爾康信託和英國醫學研究委員會於劍橋成立桑格中心。

基因組解碼計畫分別開
1996年2月，全世界基因計畫相關負責人於百慕達開會，同意DNA一旦定序後，資料應於二十四小時內，公布於公共的基因庫。同年4月，科學家完成酵母菌的基因定序。

1997年6月，凡特所屬公司由於對公布基因資料的方式有意見，於隔年5月成立「瑟雷拉公司」（Celera Genomics Corp.），希臘文即「迅速」，他將採取另外一種基因解碼方式，所定序的結果，將不遵循百慕達公約。1998年12月，英美科學家解開線蟲的DNA排列。1999年11月，人類基因計畫慶祝定序第十億個鹼基；同年12月，完成第二十二對染色體的定序。凡特和柯林斯開始討論合作的可能。
2000年3月，瑟雷拉利用「整體基因組散彈解碼法」，完成果蠅DNA的定序，成立才兩年公司，有此結果，舉世震驚。然而凡特和柯林斯彼此對於資料釋出的辦法仍有意見。3月14日，美國總統柯林頓及英國首相布萊爾也公開呼籲，基因定序結果應和全球所有研究人員共享，然而華爾街解讀為「政府不鼓勵以人類基因申請專利」，使得股票大跌，隔週經白宮重新解釋並支持以「基因為主的健康醫療產品」申請專利，才使生技相關股票逐漸止跌回升。

4月6日，瑟雷拉基因公司總裁凡特於國會中表示，該公司已完成人類八萬多個基因定序及其在染色體上的正確位置，該公司股票因而漲達23.5％。4月9日，柯林斯並不認為瑟雷拉已完全定序，語多保留。消息一經公布，股票應聲暴跌16％。公共及私人兩大集團彼此明爭暗鬥，相互競爭已達白熱化。5月，德國及日本科學家，完成第二十一對染色體的定序。6月下旬，美國能源部基因研究負責人派翠諾斯（Ari Patrinos）介入雙方調停，經過數次密商後，雙方終於同意一起出席人類基因組草圖的公布，為基因競賽，暫時畫下一句點。

基因定序競賽的意義
（一）策略與技術日新月異
柯林斯所領導的團隊，從血液及精子細胞中著手，將染色體分離後，利用切割把染色體切成大片段，將其大略順序排定後，再將此大片段切成小片段，而後經由自動定序機器定序，藉由已知標的物，將每個小片段DNA的相對順序位置組合起來。優點在於數據較準確，但也相當辛苦耗時。
另一方面，瑟雷拉則直接將整個基因組切成小片段，利用機器將這些小片段定序後，再分析小片段是否含有重疊之處，進而將整條基因一段一段的接合起來，仰賴軟體程式設計及電腦運算，此法速度快且相當有效率。這也是瑟雷拉能在百家競爭中，脫穎而出的原因。

（二）技術與產業的結合
瑟雷拉能於兩年內嶄露頭角，在於能迅速的將科技整合。1996年當電腦程式專家梅耶爾斯（Eugne W. Myers）博士向凡特提出先前被柯林斯認為不可行的「散彈解碼方法」，凡特獨具慧眼加以採納，梅耶爾斯果然不負眾望寫出一套程式，將整個基因架構組織起來。
另一方面，瑟雷拉的合作公司鉑金埃爾默（Perkin Elmer）總經理懷特（Tony Lee White），將DNA定序機器共同發明者漢克彼勒（Michael Hunkapiller）博士對基因計畫理念的落實推動，成功地將學術與產業界結合，並使傳統以製造科學儀器為主的公司轉型為一基因公司，科學家的智慧配合企業領導的遠見，終於開花結果，實屬難能可貴。

人類基因組計畫的意義
後基因解碼時代將何去何從，對整個人類社會又有什麼影響呢？
（一）單一核酸多態性
研究人員將利用此珍貴訊息，找尋「單一核酸多態性」。
科學家相信，人與人之間有99.9％基因相同，剩餘的0.1％則有差異。凡特認為由於這項差異導致個人對藥物的敏感性不同。目前許多藥物僅對30～50％的患者有效。以一種治療第二型糖尿病的藥Rezulin為例，可以治療病人，卻也和六十多個肝中毒死亡的病例有關。未來製藥將朝向量身定訂方向前進。科學家相信，到2005年時，這方面市場也將高達八億美元。這也可以解釋許多基因公司紛紛來台蒐集國人「單一核酸多態性」的原因，以製造更適合國人體質的藥物。

（二）基因蛋白時代來臨
基因組已逐一解碼，然而科學家對於基因功能的瞭解仍有限。目前正努力於結構生物，希望能藉著瞭解蛋白質三度空間的結構，以製造新藥。先前對抗愛滋病的藥物蛋白抑制體，即利用對蛋白三度空間的瞭解而製造出。另一方面，利用同步加速器產生的X光，將加速人們解開蛋白質的結構。研究人員也希望於未來五年內，瞭解5,000個蛋白質三度空間結構。基因製藥已成為未來科技主流。
（三）專利的擁有
許多人對於以人類基因申請專利不以為然，然而若沒有專利保護，又如何研發新的藥物呢？因賽製藥公司已取得500多個基因的專利，並已對另外7,000多個基因申請專利。
一般學者則表示，對於未知功能的基因申請專利，勢必將限制未來科學的研發，如何讓基因資訊自由地為全人類所共享，仍有待努力。
（四）基因倫理面對挑戰
解碼後即將有七百多種基因檢查蓄勢待發，未來只要一滴血即可對自我基因圖譜一目了然，更可預知個人罹患癌症、慢性及遺傳性疾病的機率。
目前中研院也研議籌設國人基因庫，未來如何立法保障個人隱私，以免為有心人士所利用，同時保護基因缺陷者的權利力實為刻不容緩。

結語
人類基因組解碼成功只是另一競賽的開始，未來生物科技的應用，從基因製藥到動物複製，法律層次到科技倫理更是包羅萬象。
當國內生物技術正蓬勃起步轉型時，領導決策者更應具高瞻遠矚的遠見與策略，落實執行的勇氣與智慧，方能於21世紀科技中不缺席。
(原載於科技報導，2000年1月)