創新藥物研發經緯（簡體書）

全球新藥研發和製藥行業在度過了20世紀60～90年代的黃金期後出現了停滯。雖然FDA批準的生物藥物近兩年明顯增加，然而新藥研發仍缺乏強勁動力，無法滿足社會需要。針對這一困境，本書彙集各方面專家對新藥研發近20年的歷史進行回顧，針對臨床、市場、法律法規、智能財產權、政府和藥企的組織架構及角色變遷，直至專業技術平臺的各種方法和技術，從不同的角度和層面探索其造成停滯的原因，提出振興的對策。本書可供高等院校藥學、化學和醫學本科生、研究生，從事藥學教學、科研和生產的專業技術和管理人員，以及從事藥物研發監管的各級管理人員學習參考。

1.本書對新藥研發近20年歷史進行回顧，深入探討臨床、市場、法律法規、智能財產權直至專業技術平臺的各種方法和技術，從不同的角度和層面探索其造成停滯原因，提出振興的方向和對策。

2.希望對我國藥學界、化學界和醫學界的學生、科研人員、各級藥政管理人員和科學家有所裨益。並對我國醫藥產業早日實現從“仿製”到“創新”，從醫藥“大國”到醫藥“強國”的“新藥夢”起到推動作用。

全球新藥研發和製藥行業在度過了20世紀60～90年代的黃金期後出現了停滯，並進入轉型期。由於新藥研發的艱巨性和高風險性，雖然FDA批準的生物藥物和罕見病藥物近年明顯增加，仍無法滿足社會和患者的需要。美國食品藥品監督管理局曾在2004年發表了名為《創新/停滯：新醫療產品的關鍵路徑上的挑戰與機遇》的白皮書，分析了當時新醫療產品研發及審批過程中存在的問題，探討了產生這些問題的原因並提出了相應的解決方案。可是在宣佈實施“關鍵路徑計畫”十年後，全球新藥研發並未走出困境，研發成本繼續攀升。為克服困境，近20年全球製藥業收購併購從未停息，集中創新資源、專注細分領域，大型藥企在組織架構和管理模式上正在經歷深刻的變化。中小型藥企已成了新藥研究的新銳，外包服務公司在新藥研發中的作用已不可或缺。

近20年醫學、生命科學和生物技術前沿領域的新成就和新突破不斷湧現，這是新藥研發的不竭源泉。新藥研發體現了多學科交叉的高新技術創新和集成，是當代科技和經濟國際競爭的戰略制高點之一。伴隨著生物大資料科學和個性化醫療技術發展起來的精準醫學，推動著醫學概念和醫療模式的創新，與之相適應的創新藥物研發，以及基於特定患者人群的藥物幹預方式將成為今後藥物研發的熱點。

由於專利到期，不少重磅品牌藥物風光不再，面臨各國的醫保壓力，通用名藥所占份額不斷增加，導致一些跨國藥企收入銳減。隨著個性化用藥新趨勢，用傳統模式研發小分子重磅品牌新藥愈發困難。由於收入減少，一些大的製藥企業在高風險全新藥物研發投資方面十分謹慎，往往為節省開支過早地砍掉一些在研項目。另外，由於政府對藥物安全性的嚴格監控，一些新藥上市後被撤回，例如默克的萬絡和輝瑞的托塞匹布，使相關企業遭受重創。

原創性新藥出現停滯也有學術上的原因。對一些重大疾病，例如神經退行性疾病、免疫系統和遺傳性疾病，因至今未能完全闡明其發病的分子機制和確證其不同層次的藥物靶標，使針對這些疾病的藥物分子設計缺乏足夠的科學根據。另外，有些疾病已有針對發病機制的不同環節的相應藥物，例如降壓藥已有作用於不同靶標的8大類20餘種常用藥，再要發現原創性降壓藥自然就很難了。

從學術和商業的結合點考慮，一個理想的新藥應具備下列條件：有明確的靶標；動物模型有效；無遺傳毒性；急慢性毒性實驗清楚可靠；有優良的藥動學性質；容易製備、成本可行；無藥物相互作用，最好不經P450 3A4酶代謝；一般醫生都能使用而非專科醫生才能處方；作用機理新穎，因此有很好的競爭優勢，並能使藥政部門加速審批；在市場上只有少數幾種作用於同一靶標或同樣適應證的競爭性藥物；最後是要有足夠長的專利保護期。顯而易見，研發一個候選藥物要滿足上述全部或大部分條件實在是一個高難度、高投入、高風險的事業。近年，在探索新藥研發高效的組織架構和合理的決策之道中，多數大公司採用矩陣型結構，使技術職能和項目（產品）職能通過超越部門的橫向協調組織新藥研發。另外，在傳統的研發體系外出現了開放式創新模式。例如NIH成立的國家轉化醫學推動中心（NCATS）、美國的“加速藥品合作項目”（AMP）、歐盟的“創新藥物計畫”（IMI）以及由公司和研究機構創辦的G蛋白偶聯受體聯盟等。這些公私合作夥伴關係使政府相關機構、學術界、製藥企業、非盈利組織在新藥研發上形成優勢互補、信息暢通的戰略合作聯盟。一般公眾也可通過“眾包”計畫來參與製藥公司的各種技術難題。

近20多年來，新藥研發投入高、風險高、週期長的特徵沒有改變。2005～2016年全球新藥上臨床研究的成功率僅約9.6%。2016年全球醫藥研發支出1474億美元，我國規模以上醫藥企業投入研發607億元人民幣。據最近德勤諮詢對全球最大的12家跨國藥企統計，2010～2018年每個新藥的研發投入增長近一倍，達到21.68億美元。另據科睿唯安報告，平均新藥研發成本2015年約為26億美元，2018年已超過32億美元。2012～2017年全球醫藥市場年均複合增長率約為3.2%，2018年達到1.17萬億美元。我國“十二五”期間，規模以上醫藥工業企業實現主營業務收入年均增速14.5%～17.4%，居於工業各行業前列。2017年，達到2.82萬億元，利潤總額3314.10億元，發展態勢良好。醫藥工業的進一步發展必將依託持續創新，才能使我國從醫藥大國邁向醫藥強國。

滿足臨床需求始終是新藥研發不懈追求的目標。1993～2016年美國FDA批準上市654個新化學分子實體和143個新生物技術藥物，但是臨床依然有巨大的尚未滿足的需求。2018年美國FDA批準59個新分子實體新藥和新生物藥上市，遠遠超過近年來新藥獲批上市數量。其中39個新藥全球首次獲批，19個為首創新藥（first-in-class），43個新藥通過“快速通道資格，突破性療法認定，加速審批和優先評審資格”四項政策獲益。隨著我國經濟社會的發展，工業化、城鎮化、人口老齡化、疾病譜變化、生態環境及生活方式等的變化，亟待研究開發作用獨特、療效確切、使用安全的創新藥物，滿足我國人民不斷增長的健康需求。

近年發展中國家醫藥市場增速超過發達國家，其中中國醫藥市場增長位居新興市場前茅，並正在探索著依託創新驅動轉變增長模式。我國應用現代技術方法，有規模、有體系的創新藥物研究始於20世紀90年代。1993年1月起我國實施藥品化合物專利保護，在政府的支持和引導下建立起藥物研發最關鍵的篩選、安全評價、臨床研究技術平臺。2006年在國家中長期科技規劃中，進一步部署了《重大新藥創制》國家重大科技專項，使我國創新藥物研究進入快速推進階段。在專項的引導下，初步建成了覆蓋藥物發現、臨床前、臨床研究各個階段的藥物創新技術平臺，初步形成技術先進、體系完整、不斷完善的具有我國特色的藥物創新體系。若幹關鍵的技術平臺已實現與國際規範接軌。自2008年專項實施以來，我國已有48個具有自主智能財產權的新藥獲批上市，其中8個是本土企業研發的1類化學新藥和生物技術新藥。此外，進入臨床研究和申請註冊的新藥超過400項。

在政府的引導下，學術界、產業界、研髮型生物技術公司聚集了大批有志新藥研發的隊伍，藥物創新的生態環境大大改善，創新熱情空前高漲。然而，當前我國新藥研究開發很不平衡，絕大部分新藥研究尚處於跟蹤階段，新藥研發領域局限，同質化的重複研究較多。20多年來我國逐步走向藥物創新之路，似有逼上梁山之感。置身於我國醫藥產業從仿製走向創新的時代並親歷新藥研發數十載的實踐，我們開始感悟到創新藥物的真諦。於是，我們在完成了《新藥研發案例研究》一書的編撰後，萌生了新藥研發再思考的念頭，開始了本書的編寫。為此彙聚了一批具有共同志向的同行，一起思考新藥研發的現狀和問題，回望一下走過的路程，瞻首同行，討論未來的方向和行動。

本書分成兩大部分。第一部分討論新藥研發和製藥業的現狀與前景。從國內外醫藥產業和新藥研發的現狀和趨勢、智能財產權保護、政策法規、新藥研發組織架構的變遷，多視角、多維度地探討藥物創新生態環境。同時涉及近年迅速發展的生物技術藥物，以及中藥和各國傳統藥物的研究現狀和發展趨勢。第二部分是新藥研發平臺技術和方法的評估與展望。選擇近年來新藥研發的新技術和新方法，回顧其發展歷程和對新藥研發的貢獻。探討各種技術的綜合運用，以及發展過程中的新問題和新需求。在編撰中，受作者時間、能力所限，各章內容力求重點突出，不求包羅一切。作者所述觀點也不求統一。本書僅期待達到拋磚引玉，引發同行思考的目的。如本書第13章臨床前藥效學評價模型回顧與展望中，我們只選擇了十餘年來全球力求攻克，但臨床研究卻屢戰屢敗、屢敗再戰的阿爾茲海默病藥物研究，以及臨床研究最多，但臨床成功率最低的抗腫瘤藥物研究，作為兩個案例。

本書編撰過程中，我國發佈了十三五時期《醫藥工業發展規劃指南》和《中國的中醫藥》白皮書。國家市場監督管理總局和人力資源和社會保障部也頻頻發佈新政。2017年國家食品藥品監督管理總局成為國際人用藥品註冊技術協調會（The International Council for Harmonization，ICH）正式成員。在中國一個更加有利於新藥研發的生態環境正在快速形成。新的形勢再一次推動新藥研發從“跟跑”到“並跑”，並力爭在部分領域逐步實現原始性創新的“領跑”。

當前全球新藥研發和製藥業正進入後重磅炸彈藥物的過渡期，如何促進下一個新藥的黃金期的到來，則需要相關國際組織、各國政府、製藥企業、科研單位和非政府組織的通力合作，形成開放式創新的新模式。

本書是國內首部回顧和展望新藥研發何去何從的專著，也是從事新藥研發同行們案頭常用的參考讀物。願本書的出版能對我國醫藥產業早日實現從“仿製”到“創新”，從醫藥“大國”到醫藥“強國”的“新藥夢”起到一點推動作用。

限於作者的學識，全書在內容安排上難免有疏漏和不妥之處，還望讀者不吝批評指正。

主編謹代表全體作者對化學工業出版社在本書出版過程中付出的努力，對復興醫藥集團的資助出版，深表感謝。





白東魯 沈競康

第1章新藥研發和製藥業的現狀和問題/001

1.120世紀下半葉新藥研發的黃金時期/002

1.2近20年新藥研發與製藥業面臨的問題/006

1.3製藥業的收購及併購/011

1.4新藥研發模式的演變/014

1.5新藥研發和製藥行業的新模式及展望/020

參考文獻/023



第2章智能財產權助推新藥研發/25

2.1智能財產權保護對新藥研發的重要性/026

2.2原研藥專利保護策略/027

2.3仿製藥專利策略/046

2.4不同國家藥物專利制度的比較研究/053

2.5結語/056

參考文獻/056



第3章國內外新藥審批法規、醫保政策與新藥研發/58

3.1美國新藥審批法規與新藥研發/060

3.2歐盟新藥審批法規與新藥研發/065

3.3日本新藥審批法規與新藥研發/070

3.4ICH新藥審批法規與新藥研發/072

3.5印度新藥審批法規與新藥研發/074

3.6中國新藥審批法規與新藥研發/076

3.7美國醫保政策與新藥研發/078

3.8德國醫保政策與新藥研發/081

3.9日本醫保政策與新藥研發/083

3.10韓國醫保政策與新藥研發/085

3.11印度醫保政策與新藥研發/086

3.12中國醫保政策與新藥研發/088

參考文獻/090



第4章新藥研發組織架構的變遷/93

4.1新藥研發的驅動力/094

4.2新藥研發的衡量基準/095

4.3新藥研發的戰略模式/096

4.4新藥研發的組織架構/099

4.5新藥研發的其他組織架構/102

4.6總結性評論/106

參考文獻/106



第5章新藥研發和製藥業的未來/108

5.1藥物發現的未來：製藥業研發模式的轉變/109

5.2老藥新用/113

5.3罕見病藥物研發/116

5.4兒童與老年人用藥/119

5.5未滿足的醫藥需求/124

5.6製藥業的資金流和新藥研發的風險投資/127

5.7展望/133

參考文獻/133



第6章抗體藥物的興起和展望/136

6.1抗體藥物簡介/137

6.2單克隆抗體藥物/137

6.3納米抗體/151

6.4抗體-藥物偶聯物/163

6.5抗體藥物面臨的挑戰和展望/173

參考文獻/175



第7章傳統藥物研發的現狀與展望/180

7.1傳統藥物與現代科學技術/181

7.2世界各地傳統藥物的研發現狀/182

7.3傳統藥物的研發模式/193

7.4傳統藥物研發的展望/200

參考文獻/204



第8章藥物發現中的篩選策略與展望/206

8.1分子靶向的高通量篩選策略/207

8.2基於生物學功能的表型篩選策略/213

8.3基於多指標的高內涵篩選策略/219

8.4展望/223

參考文獻/223



第9章計算機輔助分子對接與藥物設計/229

9.1計算機輔助藥物設計研究與應用現狀/230

9.2打分函數與自由能計算/232

9.3蛋白質結合位點與溶劑分子的影響/234

9.4配體及靶標蛋白結構的柔性/235

9.5結合與解離的動力學過程/237

9.6共價對接方法/238

9.7展望/238

參考文獻/239



第10章新藥研發化學平臺技術和方法的評估和展望/243

10.1組合化學技術及其在藥物研發過程中的應用/244

10.2多樣性合成及其在藥物研發過程中的應用/251

10.3化學平臺其他新方法和新技術/262

10.4總結與展望/273

參考文獻/274



第11章結構生物學與藥物設計/279

11.1簡介/280

11.2蛋白質與先導化合物複合物三維結構研究手段/281

11.3基於複合物三維結構的藥物研發方法/286

11.4基於複合物三維結構的藥物應用實例/288

11.5總結與展望/294

參考文獻/294



第12章組學技術在藥物研發中的應用/299

12.1藥物研發中的技術發展/300

12.2組學研究的發展/302

12.3組學技術在藥物研發中的應用/309

12.4組學技術在藥物研發中的展望/318

參考文獻/319



第13章臨床前藥效學評價模型回顧與展望/323

13.1抗腫瘤藥效學模型/325

13.2抗阿爾茨海默病藥效學模型/333

13.3總結與展望/344

參考文獻/345



第14章藥物劑型和給藥途徑與新藥研發/352

14.1概述/353

14.2不同給藥途徑的創新藥物劑型/358

14.3適應未來臨床需求的新型製劑技術/377

14.4展望/380

參考文獻/380



第15章藥物代謝研究的新方法和技術對新藥研發的貢獻/383

15.1液相色譜質譜聯用技術/385

15.2放射性同位素技術/389

15.3配體結合分析/391

15.4分子生物學技術/395

15.5合成生物學/397

15.6轉基因動物模型/399

15.7靜態與動態ADME數學模型/401

15.8大分子藥物的藥動學和免疫原性/402

15.9應用實例/404

參考文獻/408



第16章藥物毒理學研究新方法對新藥研發的貢獻/413

16.1藥物毒理學研究的基本內容和要求/414

16.2藥物早期毒性篩選體系在新藥研發中的應用/415

16.3新型藥物的非臨床安全性評價策略/424

16.4新技術新方法在藥物毒性研究中的應用/430

16.5發展趨勢/440

參考文獻/440



第17章基於生物信息學、化學信息學和化學生物學的新藥研發/445

17.1生物信息學與新藥研發/446

17.2化學信息學與新藥研發/451

17.3化學生物學與新藥研發/454

17.4展望/468

參考文獻/468



第18章生物標誌物與新藥研發/472

18.1生物標誌物/473

18.2生物標誌物與藥物個性化治療/475

18.3生物標誌物與新藥研發/482

參考文獻/488



第19章新藥臨床試驗方案的合理設計/492

19.1新藥臨床試驗的定義、特徵和應用範圍/493

19.2新藥臨床試驗的設計類型/495

19.3新藥臨床試驗設計的內容/498

19.4資料的採集和管理/503

19.5偏倚及其控制/506

19.6方案設計應注意的問題/511

19.7案例分析/516

參考文獻/518



中文索引/519



英文索引/530