醫藥數學模型與軟件應用實踐（簡體書）

前言
第1章 醫藥數學模型的基本知識
1.1 數學模型在生命科學中的發展
1.2 數學模型的含義
1.3 數學模型的分類
1.4 數學模型的建立與應用
1.5 Matlab中的運行環境和變量運算簡介
1.5.1 運行環境簡介
1.5.2 M文件編輯與運行
1.5.3 Matlab變量及其運算
1.6 SPSS統計軟件包操作簡介
1.6.1 SPSS的產生與發展
1.6.2 SPSS的數據輸入
1.6.3 數據保存與統計結果輸出
1.6.4 數據的錄入與編輯
1.7 假設檢驗基本思想與計算機操作
1.7.1 抽樣分佈
1.7.2 假設檢驗基本思想
1.7.3 假設檢驗在SPSS軟件上實現的方法
習題1和實際問題研究
第2章 醫藥數據處理的數學方法與實驗
2.1 一元線性最小二乘法
2.1.1 一元線性最小二乘法
2.1.2 一元線性回歸方程的預報與控制
2.2 可轉化為一元線性回歸擬合的曲線與軟件操作
2.3 多元線性最小二乘法
2.3.1 多元線性最小二乘法
2.3.2 多元回歸模型的建立和評價
2.3.3 一元高次回歸方程
2.4 非線性最小二乘法
2.4.1 非線性最小二乘問題
*2.4.2 Causs-Newton的思想和方法
2.5 Matlab線性最小二乘法軟件計算與實驗
2.5.1 一元線性回歸方程的科學計算
2.5.2 利用多元線性回歸方程對糖尿病人的血糖預報
2.6 Matlab在非線性曲線擬合中的軟件計算方法與實驗
2.7 數據統計圖形在SPSS軟件中的數學實驗
2.7.1 簡單條圖和複式條圖的通用界面和操作
2.7.2 線圖
2.7.3 餅圖
2.7.4 直方圖
2.7.5 交互式條圖
習題2和實際問題研究
第3章 生物數學模型應用和計算分子生物信息學
3.1 單一種群繁殖數學模型應用與實驗
3.2 兩個種群的數學模型應用研究
3.3 腫瘤生長和診斷的數學模型
3.3.1 腫瘤生長的數學模型應用
3.3.2 乳腺腫塊診斷的數學模型應用
3.4 突發事件與混沌模型
3.4.1 人口問題的差分方程
3.4.2 平衡與分歧的數學實驗
3.5 核苷酸和氨基酸序列量化分析與分子系統發育分析
3.5.1 核苷酸和氨基酸序列量化分析
3.5.2 簡介分子系統發育分析
3.5.3 多序列比對和系統發育軟件介紹
3.6 群體分子遺傳平衡的量化研究
3.6.1 群體分子遺傳組成的基因與基因型的頻率
3.6.2 Hardy-Weinberg定律的頻率分析
3.6.3 Hardy-Weinberg定律
習題3和實際問題研究
第4章 醫學數學模型應用與數學實驗
4.1 催化模型及其在流行病中的應用
4.1.1 簡單催化模型
4.1.2 可逆催化模型
4.1.3 可逆的流行病學模型
4.2 無剔除的簡單數學模型的應用
4.2.1 無剔除的簡單數學模型
4.2.2 用數學模型研究北京非典型肺炎流行規律和疫情預報
4.3 黃鼠鼠疫動物病的預測及醫學應用
4.4 數學模型在心肌梗塞估計中的應用
4.5 推斷室內死亡時間的模型參數辨識及應用
4.5.1 非線性方程求根的Matlab語句及數學實驗
4.5.2 推斷室內死亡時間的模型參數辨識及應用
4.6 數學基本計算的數學實驗
4.6.1 微積分的數學實驗
4.6.2 用Matlab軟件解二階常係數非齊次微分方程
4.6.3 線性代數初步的數學實驗
4.7 多項式擬合曲線的數學實驗與應用
習題4和實際問題研究
第5章 藥物動力學數學模型的應用及實驗
5.1 快速靜脈注射模型分析
5.1.1 快速靜脈注射一室模型
5.1.2 快速靜脈注射二室模型
5.1.3 快速靜脈注射三室模型
5.2 恆速靜脈滴注的數學模型
5.2.1 恆速靜脈滴注一室數學模型
5.2.2 恆速靜脈滴注二室數學模型
5.3 口服或肌內注射的數學模型
5.3.1 生物利用度
5.3.2 口服或肌內注射的數學模型
5.3.3 血管外給藥的一室模型最高血藥濃度
5.4 數學模型在順鉑等滲性腹腔化療中的應用研究
5.5 米氏方程在酶、藥物及受體中的應用
5.5.1 米氏方程的建立
5.5.2 米氏方程在酶、藥物及受體中的應用
5.6 借助Matlab軟件分析尿激酶的血藥濃度變化
5.7 藥物穩定性的數學模型和方法
習題5和實際問題研究
第6章 醫藥多元統計數學模型的軟件應用
6.1 二分類變量的Logistic回歸分析過程
6.1.1 Logistic回歸研究的問題
6.1.2 Logistic回歸與危險因素分析
6.1.3 Binary Logistic過程的操作界面
6.1.4 Logistic回歸模型的醫學案例操作和結果解釋
6.2 判別分析基本原理與軟件操作
6.2.1 判別分析研究的問題
6.2.2 判別分析基本原理簡介
6.2.3 判別分析過程中的界面操作
6.2.4 醫學實例的判別分析軟件操作和輸出結果
習題6和實際問題研究
主要參考文獻

第1章 醫藥數學模型的基本知識
數學模型在自然界、社會、經濟、信息等領域內已經獲得了卓有成效的應用，它也涉及人口學、遺傳學、生態學、分子生物學、藥劑學、藥物動力學、生理學、臨床診斷、藥物分析等醫藥領域。為了更好地掌握醫藥數學模型應用，本章從醫學和藥學角度介紹數學模型的基本知識，並順便簡介Matlab軟件在微機上使用的知識及實驗過程，以供相繼章節的數學模型應用的計算和繪圖使用。
1.1 數學模型在生命科學中的發展
隨著現代化生產實踐和科學技術的不斷發展，數學模型應用發揮著巨大威力。例如，用數學模型可以解決下列問題：人類發射的衛星為什麼要用三級火箭？一個重要工程在何處選擇地址才能使各方面考慮*佳？在戰爭還沒有消滅的今天，武器的發展方向是大型化還是高精度化？世界上如何控制人口發展？經濟和金融政策的製定以及數字黃河如何控制為人類造福等都需要建立數學模型加以論證，為決策者和國家提供理論和科學依據。
醫藥數學模型也同樣發展。由於生命現象錯綜複雜、變化多端，人們從19世紀中後期以來，就從定性的角度開始觀察和分析生命現象和生命過程的研究，如著名科學家孟德爾（Mendel）早在1900年前就用實驗和數學方法，發現了遺傳學定律，使生物學邁進了實驗生物階段。又如，英國經濟學家和人口統計學家馬爾薩斯（Malthus）在1766～1834年就用數學模型來描述人口增長。直到20世紀20年代以後，生物物理方面的研究發展促進數學模型進入了一個新的時期，其中，利用微分方程模型對生命現像或生命過程進行了定量、動態的研究。例如，生態學中描述捕食者與被捕食者兩個群體之間生態關係的Lotka-Volterra方程便是一個有名的例子。大力倡導用數學物理方法研究生命問題的美國卓越學者Rashousky於1939年創辦了《數學生物的數學原理及其應用》。奧地利著名的物理學家、量子力學創始人之一薛定諤（Schrodinger）於1944年指出基因是活細胞的關鍵組成部分，要懂得什麼是生命必須知道基因是如何發揮作用的。在薛定諤的影響下，美國的沃森（Watson）和英國的克里克（Crick）充分利用當時對蛋白質和核酸所作的X-射線結晶學研究以及DNA結構的研究成就，於1953年共同提出DNA分子雙螺旋結構模型，這是20世紀生物科學*偉大的成就，標誌著生命科學的發展進入了一個新階段——分子生物學階段，從而說明了從定性描述躍居定量科學的行列，從古典醫學向現代醫學翻開了歷史的一頁。
普律高津（Prigogine）等通過數學上的分叉和自催化非線性過程逐漸形成的方法，研究出耗散結構理論，將非平衡熱力學從宏觀整體解釋生命現象，這一理論認為所有生命系統表現為準靜態的、遠離平衡態的耗散結構，於1977年獲得諾貝爾獎。借助電子計算機的快速計算，按一定數學模型和數學方法，由X-射線的投影函數重建人體斷層數字圖像的X-CT成為醫學影響的一次革命，研究者因此獲得諾貝爾獎。數學研究者Jerne用數學方法研究免疫網絡理論也獲得諾貝爾獎。電生理學家Hodgkin和Huxley用微分方程組描述神經纖維的行為，以及神經衝動的傳導，成績卓越，也獲得諾貝爾獎。隨著生命科學的迅猛發展，世界上許多重大課題均急需現代數學和數學模型的支撐，如國際上普遍關注的視覺機理和研究、氨基酸DNA序列的分析、癌細胞的異質性、腦科學的研究、癌瘤的發生與轉移、基因表達調控、免疫系統與非免疫系統之間通信、寄生蟲在人體的生態學、心腦血管疾病的預測、藥劑學、藥物動力學、藥效學中的動力學分析、中醫藥的量化分析、體內電解質系統的平衡與失調、流行病的規律與預測、遺傳系統發育樹的研究、數字模擬人討論等，均置於現代數學方法和數學模型的研究基礎之上，從而以定量、運動和系統的觀點認識生命現象和生命過程。
在20世紀後半葉，由於計算機技術的飛躍發展，數學模型應用發生了很大變化，從不同角度帶動了交叉學科、前沿科學和現代數學方法的發展，從而出現了在經濟與產業中大顯神威的所謂“現代數學技術”。例如，運籌優化、工程自控、信息處理、數字網絡戰爭、數理統計、科學計算、數字通信、模糊識別、圖形重建等都是數學模型、數學原理及方法與計算機相結合而產生的威力無窮的“數學技術”，它們滲透和應用到各部門、各行業，就開創了這些領域具有高質、高效、高新技術的新局面。當今一些發達國家對於運用數學模型和數學方法來提高經濟組織水平，包括制定宏觀上的戰略性規劃，產品的儲存、調度、運輸，以及市場預測、金融、保險業務分析等方面，都取得了顯著的進展。
美國幾所大學已經從20世紀70年代著手引進關於“數學模型”的獨立的新課程，以便強調這一數學中的重要組成成分，這種數學模型教育價值是遠非一般專業技術教育所能相提並論的。
1.2 數學模型的含義
數學模擬是通過間接或直接的方法模仿研究對象（原型）具有某種相似關係的模型。建立在模型與原型中所發生的物理過程相似關係的模擬過程和現象的模型稱為物理模型，建立在模型與原型之間用數學表示相似性模擬的模型稱為數學模型。決不能脫離原型去空洞地談數學模型，更不能把脫離實際背景的數學表達式說成是數學模型。數學模型雖然是在模型與原型之間的數學表示形式的模擬模型，但到目前為止，數學模型還沒有一個統一的標准定義，因為站在不同的角度可以有不同的定義。不過可以給出如下的定義：
“數學模型是關於部分現實世界和為某一種特殊目的而作的一個抽象的、簡化的結構。”
因此，具體來說，數學模型就是為了某種目的而用字母、數字及其他數學符號建立起來的等式或不等式，以及圖表、圖像、框圖等描述客觀事物的特徵及其內在聯繫的數學結構表達式。
為了加深對數學模型含義的理解，以及看到數學模型的作用，下面通過簡單的人口模型來討論數學模型在現實世界中的重要意義。
英國早期資產階級經濟學家馬爾薩斯擔任牧師期間，分析了教堂一百多年的人口出生統計資料，他發現人口出生率是一個常數。於是在1789年提出了轟動世界的馬爾薩斯人口模型。
設N（t）表示t時刻的人口總數，r表示增長率，此時增長率近似為常數，假設其他因素的影響均不考慮，則t到t+Δt這段時間內人口總數增長為N（t+Δt）-N（t）=rN（t）Δt兩端同時除Δt，並令Δt→0得dN/dt=rN（t）又假設t=t0時，人口總數為N0，因此得到馬爾薩斯模型為（1.1）這個數學模型反映了t0時刻和包含t0時間段的人口變化與數學的內在聯繫。
這個數學模型的解為N（t）=N0er（t-t0）（1.2）即按這個模型來說，人口以er為公比，按幾何級數增加。
下面驗證馬爾薩斯模型與實際情況是否吻合。
設N（t）表示世界人口t時刻人口總數，據估計1961年人口總數為3.06×109，而在此之前的10年來，人口按每年2%的速率增長。因此，t0=1961，N0=3.06×109，r=0.02於是N（t）=3.06×109×e0.02（t-1961）（1.3）式（1.3）非常準確地反映在1961～1970年的世界人口數上。因此，在這個期間，地球上的人口總數大約35年增加一倍，而方程斷定34。6年人口總數增加一倍，其理由是設在T=t-t0內地球人口增加一倍，即當T=t-t0時，可得T=50ln2=34.6（年）這就是這個模型的重要意義之一。
理解數學模型的含義是重要的，更重要的是加深理解數學模型是反映實踐的原型之間的特徵和內在聯繫的數學表達式。
1.3 數學模型的分類
根據不同的標準可對數學模型進行分類。在生命科學中，常見的分類有以下幾種：
（1）可按線性方程和非線性方程分為線性模型和非線性模型。通常建立和分析線性模型比較容易，*終檢驗和應用比較方便，也較容易說明問題。所以，人們經常把非線性系統近似轉化成線性系統處理，這樣，非線性系統模型處理變得容易一些。然而，從客觀實際上看，線性和非線性系統數學模型有著本質不同的特徵，就客觀世界真實面貌來說，非線性數學模型系統存在更為普遍。因此，隨著生命科學的深入研究，用非線性數學模型解決問題日益受到重視，並取得顯著的效果。
（2）在現實世界許多領域中普遍存在著三種現象：確定現象、隨機現象和模糊現象。按研究處理這些現象來分類數學模型，可分為確定模型、隨機模型和模糊模型三類，其中，確定模型是在一定的條件下，事物的運動、變化和發展遵循確定現象的規律，從先前的運動狀態可以確切地知道未來的運動狀態，或者從一個或多個變量的客觀取值，便可以準確地計算出被研究變量的其他值的模型；隨機模型是在一定的條件下，事物的運動、變化和發展具有隨機現象的數據規律，某種結果出現帶有偶然性的模型，模糊型模型在一定的條件下運動、變化和發展中出現的差異具有亦此“亦”“彼”的不明確的模糊性，這類現象必須用模糊數學模型來處理。
（3）按對研究對象的內部結構和性能的了解程度分類數學模型，有白箱模型、灰箱模型和黑箱模型三類。很多研究對象的機理比較清楚的模型，人們經常稱之為白箱模型。例如，年齡與血壓變化的一些問題，不必再研究模型結構，只需要考慮計算問題。所研究的內部結構和性能的信息完全不知或知之甚少的模型，人們稱之為黑箱模型。例如，社會科學和生命科學中的許多機理不清楚，研究這類模型為黑箱。研究對象內部結構和機能中既有已知的又有許多未知的、非確定的信息的模型，人們經常稱之為灰箱模型。例如，經濟、證券、生態、氣象、管理、社會、生命、能量等系統稱為灰箱系統。很明顯，研究灰箱和黑箱系統模型的難度很大，經常採用定性問題數量化，這類問題數量化可用模糊數學方法，也可用數量化理論中的量化方法，有時也可用灰色系統的處理方法。
此外，模型分類可按研究方法分為初等模型、微分方程模型、運籌模型和概率模型等；也可按對象所在領域分為經濟模型、生態模型、人口模型和交通模型等；也可按時間關係分為靜態模型和動態模型。總之，模型分類在模型研究中不佔有重要地位，按照人們各種不同規則分類，有時同一問題可屬於這個類型又可屬於那個類型，但是，選擇上述分類標準的一類，使實際問題能更客觀、準確地描述內在的數量規律聯繫，並能達到選擇哪種分類的目的。
1.4 數學模型的建立與應用
醫藥生命科學模型的發展實質是探索醫藥科學領域中的量及量的關係的規律性，對數學模型起著關鍵性作用，因此，建立合乎客觀現實的數學模型是研究的目的。通過數學模型的分析和檢驗來追求目的，從這個角度來看，數學模型是研究手段。然而，一旦數學模型經過反復多次驗證，證明了它既符合客觀實際，又準確，它便視為有規律性了。從這個角度看，尋求正確的數學模型是*終的研究目的。一旦建立了正確的數學模型，便可從理論上進行分析和預測，探索生命現像或過程的數學規律。數學模型用處非常廣泛，不僅對生命科學研究有指導意義，而且對其他各行業的實際工作均可以進行指導，如節省開支、減少浪費、證券和金融分析等。特別是對未來的預測以及控制，這對促進科學技術和農業生產的發展具有更大的意義。
數學模型的應用可以說是門藝術，要掌握這門藝術，必須見多識廣，善於揣摩他人的思想方法，多實踐，多體會。一方面，長期以來人們對建立模型的理論和方法研究較少，目前還沒有成熟的、廣泛適用的建模方法及技巧；另一方面，現實世界各種問題千差萬別，各種影響因素錯綜複雜，因此，本節給出一般性的建立數學模型的方法和步驟，僅是提供讀者和研究者藉鑑，其目的可以根據不同問題的特色，採取更具體、更有效的捷徑，達到模型的建立與應用的目的。
生命現像中的數學模型絕非靜止地採用幾個數量指標便能深刻揭示事物內涵，只有弄清楚各主要數量之間錯綜複雜的聯繫才能真正地反映生命客觀現象的空間和時間過程。由於這個原因，應該考慮圖1.1建立數學模型的方法和應用步驟。