醫學遺傳學（簡體書）

第四節表觀遺傳學與疾病
表觀遺傳是表型可塑（phenotypic plasticity）形成的核心機制，在疾病發生過程中充當著基因組與環境間相互作用的橋梁。表觀基因組學研究從分子水平上解釋了復雜的臨床現象，對于疾病的診斷、預防和治療有著重大意義。近年來，對表觀遺傳機制的認識已有長足的進展，一些研究成果已應用于臨床實踐，表觀遺傳終將成為探索人類健康與疾病的重要手段和有效工具。
一、表觀遺傳學與腫瘤
腫瘤的發生曾一直認為是基因突變引起的，并且既往研究也證明原癌基因和抑癌基因突變與腫瘤的發生密切相關。但近年的研究表明，很多類型的癌細胞中基因組DNA序列并未變化，表現為異常的甲基化。
1979年，Holliday R提出DNA甲基化在癌變過程中起著重要的作用。1983年，Feinberg AP和Vogelstein BA發現癌細胞中DNA甲基化的總體水平低于正常細胞，并證實了腫瘤細胞的低甲基化（hypomethylation）多見于重復序列和在生物進化過程中引入的外來寄生性DNA。實驗證明，長期飼喂缺乏甲基供體（methyl—donor）如膽堿、蛋氨酸、葉酸、維生素8，：等可致大鼠罹患原發性肝癌（hepatoceltular carcinoma，HCC）。
在腫瘤細胞中整體基因組廣泛低甲基化，原癌基因活化，形成突變熱點、染色體不穩定和轉座子的異常表達。目前認為基因組的整體低甲基化水平可能導致：第一，原癌基因如c—myc、k—ras等基因的異常激活；第二，轉座子（transposon）和逆轉座子（retrotransposon）等內源可移動因子激活導致的細胞染色體不穩定；第三，腫瘤轉移增加。另一方面局部CpG島高甲基化，從而導致多種抑癌基因和DNA修復基因失活。但癌細胞往往會在啟動子等基因調控元件區域的CpG島出現局部的高甲基化（hypermethylation），從而引起相關基因的異常沉默。抑癌基因如hMLHI、P53等的高甲基化將導致基因的沉默和腫瘤的發生；而細胞周期抑制基因如pl6INK4a的高甲基化，可使腫瘤避免老化和增殖啟動；DNA修復基因的高甲基化，將引起錯配修復基因的沉默、抑癌基因的突變甚至整體基因表達的變化。芯片篩查分析也表明啟動子高甲基化的基因在腫瘤發生過程中具有潛在作用。
除甲基化之外，其他表觀遺傳修飾，如印記基因改變也是細胞癌變的重要原因。對肺癌、神經膠質瘤、乳腺癌和結腸癌的分析表明，IGF2等基因的印記丟失（loss of imprinting，LOI）是腫瘤危險因子，也是最常見的表觀遺傳改變。LOI的機制還涉及CTCF和另一種印記調控蛋白（brother of regulator of imprinted sites，BORIS）在染色體上的結合靶位的甲基化狀態的改變，以及印記調控蛋白質復合體對染色質結構重塑的影響。
腫瘤細胞中一些起腫瘤抑制作用的miRNA基因可能被DNA高甲基化及啟動子區域周圍閉合的染色質結構所沉默。染色質修飾藥物，如DNA甲基化抑制劑和組蛋白脫乙酰抑制劑，能降低DNA甲基化的水平，打開染色質結構，導致上述miRNA前體的轉錄激活。miRNA前體的過表達繼而引起成熟miRNA的水平的上調，而這些成熟的miRNA可能對腫瘤發生中的一些重要靶基因的表達具有潛在的調節作用。