免疫抑制劑藥物治療的藥學監護（簡體書）

第一章 總論
第一節 免疫抑制劑的定義及研發歷史
一、免疫抑制劑的定義
二、免疫抑制劑的發展歷程
三、新型免疫抑制劑的研發
四、免疫抑制劑的市場情況
第二節 常用免疫抑制劑的分類及藥理作用
第三節 免疫抑制劑的安全性
第四節 免疫抑制劑藥學監護的基本原則

第二章 免疫抑制劑的藥學特點與特殊人群用藥監護要點
第一節 常用免疫抑制劑的藥學特點
一、藥動學特點
二、常用劑型
三、穩定性和配伍禁忌
四、不良反應
五、藥物之間及藥物與食物間的相互作用
第二節 特殊人群使用免疫抑制劑的監護要點
一、老年人
二、兒童
三、肝、腎功能異常者

第三章 免疫抑制劑治療疾病的藥學監護
第一節 器官移植
一、肝移植
二、腎移植
第二節 原發性腎小球疾病
一、疾病特點
二、免疫抑制治療的目的與基本原則
三、藥物治療方案和藥物選擇
四、藥學監護要點
第三節 風濕病
一、類風濕關節炎
二、系統性紅斑狼瘡
三、血管炎
四、乾燥綜合征
五、系統性硬化病
六、藥學監護要點
第四節 再生障礙性貧血
一、疾病特點
二、藥物治療方案和藥物選擇
三、藥學監護要點

第四章 免疫抑制劑的個體化治療
第一節 免疫抑制劑的基因多態性檢測
一、基因多態性概述
二、基因多態性檢測的意義與方法
三、基因多態性檢測與基因導向性的個體化治療
第二節 免疫抑制劑的血藥濃度監測
一、血藥濃度監測的意義與方法
二、血藥濃度監測與個體化治療

參考文獻

（2）瞭解患者是否具有應用免疫抑制劑的禁忌證。應瞭解患者的年齡、性別是否適宜使用免疫抑制劑；是否曾有服用免疫抑制劑的過敏史及其他藥物不良反應史；是否存在不宜使用某些免疫抑制劑的特殊生理、病理狀況，如是否為兒童、是否為孕婦或哺乳期婦女；是否存在嚴重的器官功能障礙，如肝腎功能不全；是否存在感染、腫瘤風險；是否存在可能與免疫抑制劑發生不良相互作用的合併用藥等情況。如有不宜使用免疫抑制劑的情況，還應判斷是絕對禁忌證還是相對禁忌證。
（3）如果確定需要以及可以使用免疫抑制劑，則應考慮使用何種免疫抑制劑。此時應比較各類免疫抑制劑品種以及製劑類型的特點，結合患者的疾病特點，確保選擇的免疫抑制劑品種、劑型、給藥途徑對於特定患者而言是最符合“安全、有效、經濟”的優化標準的。由於不同的免疫抑制劑在藥動學、藥效學方面各具特點，特別是在代謝所依賴的不同肝藥酶或非酶代謝途徑上，應考慮其可能受到患者的遺傳多態性及合併用藥的影響。
對於器官移植患者，一般選擇免疫誘導聯合三聯免疫抑制方案，如巴厘昔單抗免疫誘導，術後給予環孢素（或他克莫司）+嗎替麥考酚酯+糖皮質激素的三聯免疫抑制方案。視患者的病情，該方案可酌情採用西羅莫司、麥考酚鈉、咪唑立賓替代相應藥物，也有採用激素回避或激素撤除方案進行治療的。對於自身免疫病，常以糖皮質激素作為主幹用藥，在此基礎上，視病理特點酌情聯合他克莫司、環孢素、嗎替麥考酚酯或咪唑立賓，也有單獨使用上述免疫抑制劑作為治療手段的用藥方案。
（4）確定免疫抑制劑的種類後，還應綜合考慮患者的病情及選定藥品的藥理學作用特點制訂免疫抑制方案。治療方案包括給藥劑量、頻次、療程和給藥途徑等。
1）給藥劑量和頻次：應按照不同的治療目的選擇劑量。鈣調磷酸酶抑製藥常按體重計算給藥劑量，並視患者的治療情況調整給藥劑量與間隔。糖皮質激素的用量常採用逐步減量的方式進行調整，以在保持治療作用的同時減少對下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）的抑制。
2）療程：器官移植術後及自身免疫病常需終身服藥，但藥物種類及劑量需按照用藥時間推移不斷進行調整，依據定期的疾病評估結果擬定用藥方案。
3）給藥途徑：常口服給藥，若情況特殊或病情緊急，也可使用環孢素或他克莫司靜脈給藥，以達到儘快控制排斥反應的目的。
用藥前，需注意使用的藥物劑型，如環孢素主要為軟膠囊製劑，他克莫司為膠囊製劑，而麥考酚鈉為片劑，用藥時應仔細閱讀藥品說明書中的給藥說明，嚴格按照藥品說明書上的要求服用藥物。
（5）借助基於基因多態性的精準醫學。隨著人類對於基因組學和遺傳學的深入研究，尤其是後基因組時代的開啟，越來越多的具有臨床意義的基因被定位，更多的具有臨床意義的基因多態性被揭示出來。伴隨著人類藥物基因組學和藥物遺傳學的飛速發展，藥物使用、療效及安全性評價實現由基於規律總結的“經驗醫學”模式、基於循證醫學的“標準化醫學”模式和“分層醫學”模式向基於個體基因多態性的“精準醫學”模式的跨越，藥物治療迎來“個體化”的時代。
精準醫學則是根據人體基因的特徵和差異，預先確定患者對某種藥物治療潛在的療效差異，針對患者個體的特點進行準確治療。對某種藥物療效預期不好的患者，換用其他敏感藥物治療；對於發生不良反應風險較高的患者，警示醫師和患者避免使用此類藥物。精準醫學是對傳統標準化治療的補充和完善，也是21世紀國際醫學的發展趨勢。精準醫學的關鍵在於精準用藥，即根據基因檢測結果選擇更為合適的藥物治療方案，根據基因類型規避用藥風險，在使藥品療效最大化的同時，將不良反應風險降到最低。
目前，美國FDA已批準在140餘種藥物的藥品標籤中增加藥物基因組信息，涉及的藥物基因組生物標誌物有42個。我國在2015年也頒佈了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》以及《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》，為個體化用藥基因檢測提供了一致性的方法。
臨床可用於基因檢測的免疫抑制劑主要包括鈣調磷酸酶抑製藥類、黴酚酸類、mTOR抑制劑類、糖皮質激素類和抗體類，通過對上述藥物不同代謝基因位點的檢測，明確患者對藥物代謝的快慢程度，從而在經驗性用藥的基礎上調整初始給藥劑量，同時結合對免疫抑制劑的血藥濃度監測，以儘快使血藥濃度達標並發揮治療作用，同時降低藥物不良反應的發生率。
2.治療中監護藥物治療中的監護主要是動態地、有針對性地觀察免疫抑制劑使用過程中的有效性和安全性。規範的治療中監護應該在治療前制訂針對具體患者的藥學監護計畫。
（1）治療有效性的監護：對於器官移植和自身免疫病患者，服藥是一個長期的過程。因此，對於治療有效性的監護也是一個長期的過程，這取決於患者所患疾病的特點和評估週期。應根據患者的疾病種類和病情嚴重程度確定有效性評價指標，其中包括患者是否按照治療計畫切實接受既定的藥物治療（注意觀察患者服藥的規格、劑量、用藥方法是否規範可靠）、患者的臨床評價指標（如尿量、黃疸、發熱等緩解情況）、輔助檢查指標（如血常規、尿常規、肝功能、腎功能、腎臟迴圈免疫、血藥濃度監測結果等）。同時，還應根據療效確定上述指標的觀察時機和頻率以及評價標準，還應制訂獲得不同觀察結果後的處置預案。
（2）治療安全性的監護：包括有計劃地觀察該藥物、該給藥途徑治療可能出現的各種近期和遠期不良反應。近期反應如是否出現預期的或非預期的過敏反應、胃腸道反應、肝功能損害、腎功能損害等；遠期反應如是否長期服用免疫抑制劑後出現嚴重感染、新發腫瘤以及心血管事件等。針對患者存在的特殊生理、病理狀況，應有針對性地觀察應用免疫抑制劑後存在或潛在的不良反應以及可能的相互作用。應按照免疫抑制劑的具體使用方案，擬定該方案的藥物不良反應監測細節，如環孢素應關注肝腎毒性，需監測氨基轉移酶、膽紅素、尿素、肌酐水準及電解質變化情況；他克莫司則需關注血糖波動及神經毒性問題；嗎替麥考酚酯則需重點監測血常規，判斷有無骨髓抑制情況出現，並觀察患者是否出現消化道症狀如腹脹、腹瀉等。
此外，還需監測免疫抑制劑和其他藥物合併使用時引發的藥物不良反應，如他克莫司和利福平合用，因利福平為CYP3A4誘導劑，促進他克莫司的代謝，導致他克莫司的血藥濃度降低，從而誘發排斥反應或降低對自身免疫病的療效。此類藥物不良事件應引起臨床重視。
臨床應關注長期使用後帶來的藥物不良事件，如腫瘤、感染的發生情況，結合患者的疾病特點和個體化特徵，對長期使用的免疫抑制劑進行風險評估，發現問題及時採取措施，包括調整給藥劑量和療程、更換相關藥物以避免藥物不良反應。
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