藥學分子生物學（簡體書）

《藥學分子生物學》全書共有十章內容，其中：第一章基因與基因組，主要介紹不同生物系統（原核生物、真核生物、病毒）遺傳信息的存在和組織形式；第二章遺傳信息的傳遞、維持與穩定，主要介紹原核生物與真核生物DNA復制和損傷修復系統；第三章~第五章圍繞中心法則，介紹遺傳信息的表達和調控機制，分別為轉錄與轉錄後加工（第三章）、蛋白質合成與合成後加工（第四章）和基因表達調控（第五章）；第六章主要介紹表觀遺傳的分子基礎；第七章主要介紹信號轉導的分子基礎；第八章主要介紹分子生物學研究方法與技術，涉及目的基因制備技術、核酸序列測定技術、分子雜交技術、基因敲除（基因重組）技術、基因編輯技術、RNA干擾技術、生物大分子相互作用分析技術和生物信息學技術等；第九章組學研究主要介紹基因組學、轉錄組學和蛋白質組學；第十章主要介紹精準醫療的分子生物學基礎。在各章編寫過程中，注重闡述分子生物學的基礎知識，強化分子生物學與疾病、藥物機制及藥物研發方面的有機融合，特別是“知識鏈接”模塊的引入，使得全書內容更加飽滿。此外，每章後附有本章小結，以“思維導圖”的創新形式總結每章重點內容，便於學生學習與理解。《藥學分子生物學》不僅適用於我國高等院校藥學、製藥工程、生物製藥等專業本科生、研究生教學，也可供從事分子生物學研究、新藥研究、疾病機制研究領域的從業人員參考與學習。

余蓉，四川大學華西藥學院，教授。全面負責藥學院生物技術藥物學系承擔的藥學專業和臨床藥學專業本科4門課程（藥學生物化學、藥學生物化學實驗、藥用分子生物學、生物製藥學）教學計劃制定及教改和日常教學，主講生物製藥學。曾獲得四川大學三大教學獎之一的 “星火獎教金”、 2016年四川大學教學成果獎一等獎、2017年四川省教學成果獎三等獎 、2018四川大學華西藥學院優秀教學獎、四川大學優秀教材獎 2018等多項教學成果獎。近五年承擔課題方向：高效口服脯氨酰內肽酶的發現及其機制的研究，國家自然科學基金面上項目負責人 ； 雙功能Hv12p-rPA蛋白靶向溶栓設計及分子修飾， 博士點基金博導類課題負責人； 靶向性跨血腦屏障自組裝蛋白質納米粒的設計與構效關係研究， 國家自然基金青年基金。近五年發表論文20十幾篇（其中SCI論文10余篇），獲得11項發明專利授權。

分子生物學由生物化學、生物物理學、遺傳學等多學科相互交叉融合而產生並發展起來，是通過對核酸、蛋白質等生物大分子的結構、功能及其相互作用的研究來闡明生命現象分子基礎的科學。
分子生物學的出現和發展，推動生命科學全方位進入到分子水平，也促使藥學研究出現了新的研究模式和研究方法。目前，分子生物學的理論和技術已滲透到藥效學、藥代動力學、毒理學、藥物制劑學、臨床（體內）藥物分析等藥學各個領域中，在新藥研發、藥物作用機制研究及合理用藥指導等方面都發揮著越來越重要的作用。藥學分子生物學的概念也因此而誕生，並日益受到人們的重視。
目前，適用於生命科學專業、側重於分子生物學理論知識及相關技術介紹的分子生物學教材較多，供醫學專業使用的醫學分子生物學教材也不少，但面向藥學類專業的藥學分子生物學教材則相對匱乏。力求為藥學及相關專業學生打造一本具有先進性和實用性、準確性和生動性、科學性和探索性，符合精準醫療及大健康時代背景下創新型藥學人才培養需求的《藥學分子生物學》教材，結合多年的教學經驗，我們廣泛參考了國內外同行教材版本，同時兼顧同學科其他教材的統一和協調性，並考慮使用本教材的教師和學生人群特點，採用了適合大多數院校老師授課習慣的章節編排布局和順序，並重點突出創新藥學人才培養的特點，加強藥物和疾病實例解析，將分子生物學機理與病理和藥理機制深度融合，使得分子生物學理論為藥學服務、疾病和藥物實例為分子生物學理論知識提供應用場景，彼此相輔相成、相得益彰，以期可使學生建立完整的面向藥物研發與精準應用的分子生物學理論知識系統，通過接觸學科前沿，訓練學生開展分子生物學相關研究的方法和思維，培養藥學創新能力。
為了提升教材的前瞻性、啟迪性、生動性，我們將重要的科學故事、最新學術進展等以知識鏈接的方式接入教材編寫內容，以縮小教材與研究前沿、學術動態、實際案例之間的差距，並啟發學生的創新思維、引導學生樹立投身於生物醫藥與人類健康事業中的遠大理想及社會責任感。同時，為了契合創新型藥學人才的新時代需求，訓練學生的創新思維和創新能力，章節結束時提出非標準答案分析思考題，引導學生將知識轉化為分析問題、解決問題的創新能力。
在編寫內容上，我們以遺傳信息的存在形式、維持、傳遞和表達為主線，著重構建獨立的原核生物、真核生物、病毒等知識系統，為藥物機制提供直接的契合點。全書共十章，其中：第一章基因與基因組，介紹不同生物系統（原核生物、真核生物、病毒）遺傳信息的存在和組織形式；第二章遺傳信息的傳遞、維持與穩定，著重介紹原核生物與真核生物DNA復制和損傷修復系統；第三章~第五章介紹遺傳信息的表達和調控機制，包括轉錄與轉錄後加工（第三章）、蛋白質合成與合成後加工（第四章）、基因表達調控（第五章）；第六章介紹表觀遺傳的分子基礎；第七章介紹信號轉導的分子基礎；第八章介紹分子生物學研究方法與技術，包括目的基因制備技術、核酸序列測定、分子雜交技術、基因敲除技術（同源重組）、基因編輯技術、RNA干擾技術、生物大分子相互作用分析技術和生物信息學技術等；第九章介紹組學研究，包括基因組學、轉錄組學和蛋白質組學；第十章介紹精準醫療的分子生物學基礎。各章節均力求在闡釋分子生物學知識的同時，強化與疾病、藥物機制及藥物研發方面的融合。此外，每章設有本章節學習目標、知識鏈接以及本章小結、思考題等，部分章節後還有拓展學習，方便廣大師生結合不同形式與素材，多層次地掌握重點知識體系。本書不僅適用於我國高等院校藥學、製藥工程及相關專業的本科、研究生教學，也可用於醫藥領域從業人員的學習與參考。
本書由長期在一線從事分子生物學、生物製藥工藝學、分子藥理學等教學與科研的老師編寫，採用集體討論、分別執筆的方式，由主編負責全書的統籌規劃。2019年四川大學華西藥學院獲批國家級藥學一流本科專業建設點，本教材的出版得到了四川大學華西藥學院的立項支持和化學工業出版社優秀教材發展基金項目的支持，在此，一並表示感謝。由於分子生物學發展十分迅速，研究進展迭代快，又鑒於編者水平有限，疏漏之處在所難免，歡迎廣大讀者批評指正。

編者
2022年2月

緒論 1
一、分子生物學的概念 1
二、分子生物學主要研究內容 1
三、分子生物學發展歷程與展望 2
四、分子生物學與生物醫藥 3
參考文獻 4

第一章　基因與基因組 5
第一節 基因 5
一、基因的概念 5
二、基因的命名與表示方法 5
三、基因的功能與分類 6
四、基因的結構 6
五、基因的突變與疾病 9
第二節 基因組 10
一、基因組的概念 10
二、基因組的特徵 10
第三節 染色質與染色體 13
一、染色質 13
二、染色體 14
本章小結 15
思考題 17
參考文獻 17

第二章　遺傳信息的傳遞、維持與穩定 18
第一節 DNA復制的基本規律 18
一、DNA的半保留復制 18
二、DNA的復制起點與雙向復制 19
三、DNA復制的半不連續性 21
第二節 原核生物DNA復制 21
一、原核生物DNA復制的酶系統及相關蛋白因子 21
二、原核生物DNA復制過程 25
三、DNA復制的高保真性 27
第三節 真核生物DNA復制 28
一、真核生物DNA復制的酶系統及相關蛋白因子 28
二、真核生物DNA的復制起點 29
三、真核生物DNA復制過程 29
四、端粒DNA復制 30
第四節 病毒的復制 32
一、DNA病毒的復制 32
二、RNA病毒的復制 33
第五節 DNA復制的調控與藥物干預 34
一、原核生物DNA復制的調控與藥物干預 34
二、真核生物DNA復制的調控與藥物干預 35
第六節 DNA的突變與損傷 38
一、DNA突變 39
二、DNA損傷 40
第七節 DNA損傷修復系統 42
一、錯配修復 42
二、DNA損傷修復 43
三、DNA損傷與損傷修復系統的意義和應用 48
本章小結 49
思考題 51
參考文獻 51

第三章　轉錄與轉錄後加工 52
第一節 轉錄單位及轉錄基本過程 52
一、轉錄起始 53
二、轉錄延伸 54
三、轉錄終止 54
第二節 原核生物轉錄 54
一、原核生物RNA聚合酶 54
二、原核生物啟動子和終止子 55
三、原核生物的轉錄過程 57
第三節 真核生物轉錄 59
一、真核生物RNA聚合酶及相關因子 59
二、真核生物啟動子和終止子 62
三、真核生物轉錄過程 63
第四節 轉錄後加工 65
一、 mRNA轉錄後加工 66
二、tRNA轉錄後加工 69
三、rRNA轉錄後加工 70
第五節 干預轉錄的藥物 71
一、干預轉錄模板的藥物 71
二、干預RNA聚合酶的藥物 72
三、干預轉錄後加工的藥物 72
本章小結 73
思考題 73
參考文獻 73

第四章　蛋白質合成與合成後加工 75
第一節 蛋白質合成體系 75
一、mRNA與遺傳密碼 75
二、tRNA 80
三、rRNA 與核糖體 83
四、翻譯輔助因子 86
第二節 蛋白質生物合成機制 87
一、原核生物蛋白質合成機制 87
二、真核生物蛋白質合成機制 91
三、病毒蛋白質合成機制 94
第三節 蛋白質合成後的折疊與加工 96
一、蛋白質合成後的折疊 96
二、蛋白質折疊異常與錯折疊疾病 99
三、蛋白質合成後的加工 101
四、蛋白質合成後加工在醫藥中的應用 106
第四節 蛋白質的轉運與定位 107
一、轉運機制與運輸方式 107
二、分泌型蛋白質的轉運 109
三、細胞器蛋白質的定位 110
四、細胞質膜蛋白的定位 112
五、核蛋白的定位 113
第五節 蛋白質的降解 114
一、細胞質蛋白酶解途徑 114
二、線粒體蛋白酶解途徑 116
三、溶酶體途徑 117
四、泛素-蛋白酶體途徑 119
第六節 干預蛋白質生物合成與合成後加工的藥物 121
一、干預蛋白質生物合成的藥物 121
二、干預蛋白質修飾與定位的藥物 124
三、干預蛋白質降解的藥物 126
本章小結 128
思考題 129
參考文獻 129

第五章　基因表達調控 130
第一節 概述 130
一、基因表達調控的概念及生物學意義 130
二、基因表達調控的作用元件 132
三、基因表達調控的類型 132
第二節 原核生物基因表達調控 133
一、原核生物基因表達調控的特點 133
二、DNA重排對原核生物基因表達的調控 134
三、原核生物轉錄調控的機制 134
四、原核生物翻譯調控的機制 141
第三節 真核生物基因表達調控 146
一、真核生物基因表達調控的特點 146
二、染色質水平的調控 146
三、DNA重排對真核生物基因表達的調控 148
四、真核生物轉錄調控的機制 149
五、真核生物翻譯調控的機制 153
第四節 干預基因表達調控的藥物 157
一、干預轉錄調控的藥物 157
二、干預翻譯調控的藥物 159
本章小結 159
思考題 161
參考文獻 161

第六章　表觀遺傳的分子基礎 162
第一節 DNA甲基化與RNA甲基化 162
一、DNA甲基化 162
二、RNA甲基化 163
第二節 組蛋白修飾與染色質重塑 165
一、組蛋白修飾及其對基因表達的調控 165
二、染色質重塑與染色質重塑復合物 168
三、ATP依賴的染色質重塑與基因表達調控 172
第三節 非編碼RNA的調控 173
一、非編碼RNA概述 173
二、微小RNA的調控 173
三、小干擾RNA的調控 174
四、長鏈非編碼RNA的調控 174
五、環狀RNA的調控 176
第四節 干預表觀遺傳調控的藥物 178
一、干預DNA甲基化修飾的藥物 178
二、干預組蛋白修飾與染色質重塑的藥物 179
三、非編碼RNA與藥物 180
本章小結 181
思考題 183
參考文獻 183

第七章　信號轉導的分子基礎 184
第一節 概述 184
一、細胞通訊 184
二、信號轉導 185
第二節 主要信號轉導途徑 187
一、G蛋白偶聯受體信號轉導途徑 187
二、離子通道受體信號轉導途徑 191
三、酶偶聯受體信號轉導途徑 193
四、胞內受體信號轉導途徑 198
第三節 細胞信號轉導的特性 199
一、細胞信號轉導一過性與記憶性 199
二、信號轉導途徑之間的相互作用 200
第四節 信號轉導與藥物 201
一、信號轉導與藥物作用靶點 201
二、信號通路阻斷劑類藥物 202
三、干預信號轉導的藥物的特點 205
本章小結 205
思考題 207
參考文獻 207

第八章　分子生物學研究方法與技術 208
第一節 目的基因制備技術 208
一、聚合酶鏈反應 208
二、DNA文庫 212
三、DNA的化學合成 214
第二節 核酸序列測定技術 216
一、DNA測序 216
二、RNA測序 219
第三節 分子雜交技術 220
一、印跡雜交技術 220
二、原位雜交技術 223
三、生物芯片技術 224
第四節 基因敲除技術 226
一、同源重組介導的基因敲除原理 226
二、基因敲除的基本步驟 227
第五節 基因編輯技術 229
一、ZFN技術 229
二、TALEN技術 230
三、CRISPR/Cas系統介導的基因編輯技術 230
第六節 RNA干擾技術 234
一、siRNA的設計 234
二、siRNA 的制備 235
三、RNAi技術的藥學研究應用 236
第七節 生物大分子的相互作用分析技術 236
一、DNA和蛋白質相互作用分析 236
二、蛋白質和蛋白質相互作用分析 238
第八節 生物信息學技術 240
一、核酸序列分析數據庫 240
二、蛋白質序列分析數據庫 242
三、高通量數據分析 243
四、生物信息學技術在藥學中的應用 245
本章小結 246
思考題 248
參考文獻 248

第九章　組學研究 249
第一節 組學概述 249
一、概念 249
二、發展歷程與分類 250
第二節 基因組學 250
一、基因組學的概念 250
二、基因組學的分支 250
三、基因組學相關技術的應用 258
第三節 轉錄組學 261
一、基本概念 261
二、轉錄組學的研究意義 262
三、轉錄組學的發展歷程 262
四、轉錄組學的研究方法 262
五、轉錄組學在醫藥中的應用 265
第四節 蛋白質組學 267
一、概述 267
二、蛋白質組學的研究方法 269
三、蛋白質組學的藥學應用 272
本章小結 273
思考題 275
參考文獻 275

第十章　精準醫療的分子生物學基礎 276
第一節 精準醫療 276
一、精準醫療的概念 276
二、精準醫療的實施 277
三、精準醫療的意義 279
第二節 藥物基因組學在精準醫療領域的應用 280
一、指導精準藥物研發 280
二、藥物基因組學指導臨床精準用藥 283
第三節 基因診斷與精準醫療 285
一、基因診斷常用的分子生物學技術 285
二、基因診斷的基本策略 286
三、基因診斷的特點 287
四、基因診斷在精準醫療中的應用 287
第四節 基因治療 290
一、基因治療的概念 290
二、基因治療的基本程序 290
三、基因治療的主要策略與方法 292
四、基因治療的臨床應用 292
本章小結 293
思考題 293
參考文獻 293

索引 295