藥品MP指南：無菌藥品（簡體書）

《無菌藥品:藥品GMP指南》內容豐富，實用性強，為藥品生產企業做好《藥品生產質量管理規范》的實施工作提供有力的幫助。可供藥品生產企業及工程設計、設備制造、藥品監管等單位的管理、技術、生產和檢查人員參考使用。

1 前言
1.1 背景
1.1.1 指南說明
1.1.2 法規背景
1.1.3 技術背景
1.2 范圍
1.3 框架
2 質量風險管理
2.1 質量風險點
2.2 質量風險管理案例
2.2.1 最終滅菌產品的質量風險評估案例
2.2.2 非最終滅菌產品的風險評估案例
2.2.3 注射劑車間風險評估實例
3 生產管理
3.1 菌制劑工藝流程概述
3.2 產品生產實現要素
3.2.1 物料
3.2.2 廠房設施
3.2.3 設備
3.2.4 公用系統
3.3 關鍵控制項目
3.3.1 內毒素控制
3.3.2 時限管理
3.3.3 批次劃分
3.3.4 清場管理
3.3.5 取樣管理
4 人員
4.1 無菌藥品生產對人員的基本要求和原則
4.1.1 人員的培訓
4.1.2 人員衛生
4.1.3 A員監測計劃
4.1.4 實驗室人員
4.2 無菌生產潔凈區人員的良好行為規范
4.3 無菌生產潔凈區著裝和更衣確認
4.4 無菌生產潔凈區衣物的管理
5 清洗和準備
5.1 膠塞
5.1.1 膠塞的清洗和準備
5.1.2 膠塞清洗機
5.2 玻璃容器
5.2.1 玻璃容器的清洗和準備
5.2.2 洗瓶機
5.2.3 隧道烘箱
5.3 塑料容器
5.4 工器具
5.5 顆粒雜質
5.6 保存和傳遞
6 藥液的配制
6.1 最終滅菌藥液的配制
6.1.1 起始物料
6.1.2 溶液的配制
6.1.3 微生物污染水平控制
6.2 非最終滅菌藥液的配制
6.2.1 起始物料
6.2.2 溶液的配制
6.2.3 微生物污染水平控制
6.3 過濾工藝
6.4 藥液配制設備
7 灌裝
7.1 最終滅菌產品的灌裝
7.1.1 大容量注射劑的灌裝
7.1.2 小容量注射劑的灌裝
7.2 非最終滅菌產品的灌裝
7.2.1 非最終滅菌小容量注射劑的灌裝
7.2.2 粉針劑的分裝
7.3 灌裝設備
8 凍干
8.1 凍干流程
8.2 凍干工藝的驗證
8.3 凍干機
8.3.1 設備技術要求
8.3.2 設備確認
9 軋蓋
9.1 軋蓋工序
9.2 軋蓋的環境要求
9.3 軋蓋機
10 滅菌方法
10.1 滅菌概述
10.2 濕熱滅菌
10.2.1 濕熱滅菌概述
10.2.2 濕熱滅菌程序的開發
10.2.3 濕熱滅菌確認與驗證
10.2.4 滅菌系統的日常維護
10.3 干熱滅菌
10.3.1 干熱滅菌概述
10.3.2 干熱滅菌確認與驗證
10.3.3 干熱滅菌設備日常管理要點
10.4 輻射滅菌
10.4.1 輻射滅菌概述
10.4.2 輻射滅菌的確認和驗證
10.4.3 輻射滅菌的日常管理要點
10.5 環氧乙烷滅菌
10.5.1 環氧乙烷滅菌概述
10.5.2 環氧乙烷滅菌的確認和驗證
10.6 過濾除菌
10.6.1 除菌級過濾器的驗證／細菌截留
10.6.2 完整性檢測
10.6.3 過濾器的選擇和特性描述
11 無菌藥品的最終處理
11.1 密封完整性測試
11.2 顆粒／可見異物和其他缺陷檢查
11.3 半成品的燈檢、貼簽和包裝
12 無菌工藝模擬試驗
12.1 無菌工藝模擬試驗方法
12.2 無菌工藝模擬試驗的實施
12.3 無菌工藝模擬試驗結果解讀
13 清潔和消毒
13.1 概述
13.2 清潔消毒體系建立
13.3 清潔消毒效果
14 環境監控
14.1 污染來源
14.2 潔凈區級別的劃分
14.3 監測方案
14.3.1 限度
14.3.2 監測方法和設備
14.3.3 取樣計劃
14.3.4 取樣點及取樣量的設置
14.4 超標處理
14.5 數據分析
14.6 環境微生物的鑒別
15 無菌檢查
15.1 無菌檢查的環境條件
15.2 方法描述
15.3 觀察和評價
15.4 檢驗數量和檢驗量
15.4.1 檢驗數量
15.4.2 檢驗量（樣品量）
15.5 培養基出現渾濁時的處理程序
15.6 培養基
15.6.1 培養基種類
15.6.2 培養基控制（培養基的適用性檢查）
15.7 方法驗證
15.8 參數放行法
15.9 案例分析
16 吹灌封技術
16.1 工藝流程
16.2 系統和產品設計
16.2.1 設備系統設計
16.2.2 產品設計
16.2.3 空氣系統設計
16.3 驗證和確認
16.4 生產過程控制
17 隔離技術
17.1 隔離技術和設備的要求及應用
17.2 隔離系統的驗證
17.3 隔離系統的維護體系
附錄一 大容量注射劑GMP實施案例
1.大容量注射劑的劑型特點
2.生產工藝流程與平面布置
3.生產過程質量風險與質量風險控制點
3.1 原輔料稱重
3.2 配制
3.3 過濾
3.4 灌裝與壓塞
3.5 軋蓋
3.6 滅菌
3.7 燈檢
3.8 包裝
4.無菌保證管理體系
4.1 生產管理
4.2 質量管理
5.細菌內毒素風險與控制
5.1 物料的細菌內毒素污染
5.2 產品中微生物代謝產生的細菌內毒素
6.微粒污染風險與控制
附錄二 凍干粉針劑GMP實施案例
1.凍干藥品生產的基本知識
1.1 概述
1.2 工藝流程
1.3 工藝的特殊點
1.4 生產驗證／確認的要求
1.5 生產過程質量控制的項目
2.凍干藥品GMP的實施指南
2.1 圍繞質量風險控制設置工藝系統
2.2 工藝區域環境需求的建立
附錄三 無菌分裝粉針劑GMP實施案例
1.無菌分裝粉針劑工藝流程
2.無菌分裝粉針劑生產工藝布局要求
3.無菌分裝粉針劑生產管理要點
3.1 西林瓶清洗和滅菌
3.2 膠塞處理
3.3 分裝
3.4 軋蓋
3.5 無菌室（區）內的清潔與消毒
3.6 包裝
3.7 即配型粉一液多室袋的特殊要求
4.無菌分裝粉針劑關鍵質量控制要點
4.1 容器具、管道及設備的清洗及滅菌
4.2 膠塞、西林瓶及鋁蓋等包材的清洗和滅菌
4.3 培養基無菌灌裝模擬試驗
4.4 除菌過濾及過濾器的完整性試驗
4.5 滅菌
4.6 分裝
4.7 燈檢及包裝
5.無菌分裝粉針劑驗證工作要點
5.1 廠房及輔助系統的驗證要點
5.2 生產設備及工藝的驗證要點
6.無菌分裝粉針劑常見問題分析
6.1 澄清度問題
6.2 可見異物
6.3 變色、結塊
6.4 裝量不穩定
6.5 跳塞
6.6 抗生素與包裝材料相容性試驗
附錄四 小容量（中藥）注射劑GMP實施案例
1. 中藥注射劑生產的基本知識
1.1 概述
1.2 工藝流程
1.3 工藝的特殊點
1.4 生產驗證／確認的要求
1.5 變更管理
1.6 中間質量控制的項目、頻次
2.中藥注射劑GMP的實施指南
2.1 圍繞質量風險控制設置工藝系統
2.2 生產的主要工藝、關鍵設備
2.3 工藝區域環境標準的建立
詞匯表
術語表
關鍵詞表

【實施指導】
企業應當建立必要的“藥品批次管理”文件，對藥品批次劃分進行明確規定。應能夠通過批號追蹤和審查該批藥品的生產全過程和生產歷史。
每個批次產品應具有預期均一質量特性，必要時應采取亞批或其他管理方式，確保潛在的質量差異可以在最終產品批號、最終質量檢驗明確區分，并在批記錄中準確記錄。
例如：小容量注射劑使用同一配制罐一次配制的藥液生產的產品，但使用不同的滅菌設備或者同一滅菌設備進行分次滅菌，可使用亞批號對每一滅菌批次進行追蹤，最終檢驗時必須每一亞批的產品進行單獨的無菌檢驗。
3.3.4清場管理
【法規要求】
藥品生產質量管理規范（2010年修訂）
第一百九十九條 生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。
生產操作前，還應當核時物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。
【背景介紹】
為了防止藥品生產中不同品種、規格、批號之間的污染和交叉污染，各生產工序在生產結束、更換品種及規格或換批號前，應徹底清理及檢查作業場所。
清場是“5S管理”（整理、整頓、清潔、清掃、修養）在污染控制方面的具體體現，其主要內容包括清除非本批生產用物品，將待用物品正確放置和標識等內容。
清潔是去除殘留，防止交叉污染的關鍵工藝，國內通常將清潔視為清場的主要內容。清潔主要是清除上批產品的殘留污染，使上批產品殘留的活性成分對后續生產的污染控制在安全限度內。從衛生角度而言，清潔也可以去除關鍵操作區的微生物污染和非活性微粒污染，有助于設備消毒和滅菌，因此清潔和消毒往往是緊密相連的。
生產人員應接受定期培訓，形成按規程辦事、按規定填寫記錄、發生偏差應及時匯報上級的良好習慣，從而最大限度地預防人為的污染因素。
【實施指導】
A.清場要求
生產前應確認設備內、生產線、生產區無上次生產遺留物，無與生產無關的雜品。比如上批產品傳送線接口處可能出現產品意外脫落，生產線生產停機時輸送線的殘留品或包裝材料，上批產品生產的作業記錄或者生產結束后設備維護用工具等，生產人員應根據實際情況制定檢查清單，并逐一核查，由崗位負責人或質量人員復核簽字后方可生產。
稱量后暫不使用的物料或批生產結束時未使用完畢的尾料，應在適當潔凈級別下密封完好。