紅豆杉屬植物的化學研究：紫衫烷類化合物的研究（簡體書）

紅豆杉屬植物中的紫杉烷類化合物具有重要的藥物研究價值。其中，紫杉醇已成為40年來發現的最優秀的天然抗癌藥物之一，其不僅在臨床上廣泛應用於治療乳腺癌和卵巢癌的治療，還被廣泛用於生命科學的基礎研究，並極大地促進了有機合成化學、藥物化學和分子生物學的發展。《紅豆杉屬植物的化學研究：紫杉烷類化合物的研究》詳盡闡述了紅豆杉屬植物化學成分研究進展、紫杉醇研究進展、紫杉烷類化合物研究進展和紫杉烷類化合物的核磁共振氫譜特徵，並附有常見紫杉烷類化合物的核磁共振波譜圖（100張）和不同類型紫杉烷類化合物（56個）的氫譜和碳譜數據，可為紫杉烷類化合物和紫杉醇的研究提供較為權威和翔實的資料。
《紅豆杉屬植物的化學研究：紫杉烷類化合物的研究》可供從事天然藥物化學和腫瘤藥物學的研究人員參考。

《紅豆杉屬植物的化學研究:紫杉烷類化合物的研究》可供從事天然藥物化學和腫瘤藥物學的研究人員參考。

植物在其漫長的生物進化過程中合成了許許多多結構各異的次級代謝產物（secondarymetabolites），這些次級代謝產物結構的多樣性使它們不僅具有各種各樣的生物活性，還常常發現它們具有全新的作用機制，因此使之成為人們探索生命科學和藥物藥理學不可或缺的工具藥和分子探針。紫杉醇（Taxol）就是從植物中發現的優秀的天然抗癌藥物的一個杰出代表——具有全新的結構和全新的作用機制，目前它不僅在臨床上廣泛應用于乳腺癌和卵巢癌的治療，還被廣泛用于生命科學的基礎研究，并極大地促進了有機合成化學、藥物化學和分子生物學的發展。目前，紫杉醇已成為40年來發現的最優秀的天然抗癌藥物之一。2011年是發現紫杉醇結構40周年，我們對紫杉醇發現的曲折歷史過程和相關研究進行了一下總結，希望能為對該領域研究感興趣的讀者提供盡可能完整的參考資料和文獻，以紀念這一偉大發現。并謹以此書紀念著名抗癌藥物紫杉醇和抗癌藥物先導化合物喜樹堿的發現者Dr.Wall和Dr.Wani。
在編寫過程中，承蒙化學工業出版社編輯們的熱情支持和幫助，提出了很多寶貴意見和建議，在此表示衷心的感謝。
盡管我們做了認真的編寫工作，但由于學術水平和編寫能力有限，加之時間倉促，不當和遺漏之處在所難免，敬請廣大讀者予以指正。最后向所有被引用文獻的作者表示衷心的感謝，如引用文獻有遺漏，則向作者表示由衷的歉意。
紫杉醇的發現者Dr.Wall和Dr.Wani
編著者
2012年3月

第一章
紅豆杉屬植物研究概述
第一節紅豆杉屬植物概述
1．紅豆杉屬植物
2．紅豆杉的分佈
3．我國紅豆杉的野生資源及現狀
4．我國引種的曼地亞紅豆杉
第二節紅豆杉屬植物化學研究概述
1．紫杉烷類化合物研究歷史
2．紫杉烷類化合物的結構類型
3．重要的或代表性的紫杉烷類化合物的結構
4．
5．結束語
參考文獻

第二章
紫杉醇研究進展
第一節紫杉醇研究概述
1．紫杉醇的研究歷史和應用
2．紫杉醇的結構和波譜
3．紫杉醇的抗癌機制
4．紫杉醇在植物中的分佈
5．紫杉醇的化學半合成
6．紫杉醇的生物合成途徑
7．紫杉醇新劑型的開發與應用
第二節紫杉醇提取、分離、純化工藝的研究進展
1．紫杉醇的分離工藝概述
2．紫杉醇的粗提工藝
3．紫杉醇的純化工藝
4．分離純化紫杉醇的工藝過程
第三節紫杉醇的構效關係研究
1．A環
2．B環
3．C環
4．4位乙醯基
5．D環
6．C一13側鏈
7．進入臨床試驗的紫杉醇類似物
第四節紫杉醇的全合成
1．全合成總體戰略
2．全合成路線分析
3．結語
參考文獻

第三章
紫杉烷類化合物研究進展
第一節紫杉烷類化合物
第二節紫杉烷類化合物常見的化學反應
1．紫杉寧及其衍生物常見的化學反應
2．紫杉醇和巴卡亭Ⅲ常見的化學反應
3．巴卡亭Ⅲ的化學重排反應
4．紫杉烷類化合物的異構化反應
第三節紫杉烷類化合物的生物轉化
1．微生物轉化
2．微生物轉化條件
3．生物轉化的影響因素
參考文獻

第四章
紫杉烷類化合物的核磁共振氫譜特徵
1．紫杉烷類二萜化合物的基本骨架
2．各類骨架的氫譜
3．紫杉烷類化合物中取代基的氫譜特徵
參考文獻

附錄1
常見紫杉烷類化合物的核磁共振波譜圖
附錄2
不同類型紫杉烷類化合物氫譜和碳譜數據
縮寫表

微波輔助萃取可大量減少提取時間，減少溶劑用量，加上少量無機酸用微波溶解萃取基質以做深入的成分分析已是慣例。5g紫杉的新鮮針葉含濕量為55％～65％，在5mL水中浸泡，然后用10mL 95％乙醇于85℃微波輔助液液萃取9～10min，可得到90％紫杉烷。若原料重與乙醇用量比率維持不變（小于0.25），凍干原料含濕量低于10％，萃取收率可達100％。
Durand等應用了離心分配色譜，使用一個色譜柱就可以從粗原料中得到純度較高的紫杉醇，而且一次處理量很大。
另外需注意的是紫杉醇鍵合物，即在紫杉醇的基本骨架上又以化學鍵的形式結合了其他大分子的一類物質。常見的一般為水溶性的糖基紫杉醇，如7—木糖基紫杉醇和7—木糖基—10—去乙酰基紫杉醇等。由于紫杉醇不溶于水，因此人們推測，紫杉醇鍵合物可能是紫杉醇在植物體內運輸的一種特殊形式。用甲醇或以95％乙醇浸提紅豆杉的樹皮和樹葉，經去脂后，用氯仿一水或二氯甲烷一水萃取，再通過柱色譜分離、純化，此方法往往使糖基化紫杉醇進入水相而有所損失。如Carver D.R.等利用木聚糖酶、纖維素酶、果膠酶酶解短葉紅豆杉培養細胞和樹皮的甲醇浸膏，發現經木聚糖酶酶解后紫杉烷類化合物的含量比未經酶解處理的分別提高了3倍和0.2倍。
以上各種方法得到的是低純度的紫杉醇，往往是紫杉烷類化合物伴隨其他萜類化合物、類脂、葉綠素和酚類出現，要得到純品紫杉醇，還需進一步純化和精制。
3.紫杉醇的純化工藝
將紅豆杉植物或細胞培養物的粗提物進一步純化是獲得純品紫杉醇的關鍵步驟，目前占主導地位的工藝是色譜方法。為使后續工作易于進行，色譜過程之前還需要進行一些相關技術處理以降低分離純化的難度。
（1）色譜純化法
最早用于分離純化紫杉醇的方法是色譜法，柱色譜被用作紫杉醇的預分離與最終分離工作，而薄層色譜被用作紫杉醇的檢驗和純化。目前，隨著分離工藝的不斷完善，色譜法也有了較大改進。各種用于紫杉醇分離純化的色譜方法有高效液相色譜、薄層色譜、超臨界流體色譜、電泳色譜、免疫親和色譜（immuno affinity chromatography，IAC）、高速逆流色譜等。在用液相色譜純化紫杉醇時，操作大都在室溫下進行，所用填料多是惰性介質，流動相的性質也較溫和，有利于保持紫杉醇原有的構象和生理活性。各種類型的高效液相和薄層色譜的共同缺點是：負載量小，不適于日常大量樣品的處理，僅能達到半制備規模的水平。
硅膠柱色譜一般紅豆杉的粗品浸膏多含有一些低極性或非極性類雜質如焦油、膠質類，一方面會黏附在固定相，使硅膠失去吸附能力；另一方面使流出液流速緩慢。對于這類雜質，可采用一些低極性的醚類和烷類有機溶劑進行固液萃取除去，如李春斌等采用了原始浸膏5倍體積的石油醚（60～90℃）。或者對柱子改造，加大流速也可得到高純度紫杉醇。此外，粗提物中還共存大量鞣質酸等酸性雜質，可與堿液發生類似皂化的反應，用水洗滌除去。但需要注意的是紫杉醇在堿性環境中很不穩定，易裂解成巴卡亭Ⅲ和其他一些物質。有實驗表明乙酸乙酯作溶劑，1mol／L氫氧化鈉并不能使紫杉醇裂解，使浸膏堿洗成為可行的一步。如果多次洗滌出現乳化現象，可改用濃度為0.5mol／L鹽水（NaCI）洗滌，洗滌后有機相用無水硫酸鈉進行脫水。紫杉醇在正己烷中沉淀較好，因此如果想進一步降低純化難度可將待分離液用正己烷沉淀。