癌症療法：硼和釓中子捕獲治療

序 言

很榮幸被邀請介紹這本簡明而激勵的書，它描述了 10B 和 157Gd 中子捕獲在醫學上的應用現狀，由於我在開發目前眾所周知的多面 體硼烷化學領域以及與硼中子捕獲治療 (BNCT) 的介面方面投入了 大量的職業生涯，我特別高興的是這本書強有力地描述了中子捕獲 標靶種類的化學性質，這個課題一直比 BNCT 的其他技術更加不重 視而造成了當前進展的減少。

BNCT 在 20 世紀 50 年代發起時硼化學幾乎是未知 的，可能 會引發今天的僵局的結果，BNCT 概念一旦被確定為二戰後有用 的原子能和平利用後的嘗試就迅速應用於多形性膠質母細胞瘤治 療 (GBM)，利用現有的中子優點啟動了一項臨床試驗，多形性膠 質母細胞瘤是一種危險疾 病，發現於易於到達的地方 ( 頭部 )， 直 到 多面 體 硼 烷 二 價陰 離 子 (polyhedral borane dianions)、 碳 硼 烷 (carboranes)、金屬碳硼烷 (metallacarboranes) 和三中心化學鍵理論 (3-center chemical bond theory) 為建立一個新的化學支持領域 (1960 年以後 )，建立起來之後 BNCT 標靶化合物才會有用，當時國際臨 床醫師已經遠遠領先於所需的化學、藥理學和生物學領域，其臨床試驗使用了較差的中子源、次等的標靶硼化合物以及剛剛出現的劑量學 / 治療計劃。除了多形性膠質母細胞瘤之外沒有任何腫瘤類型。被廣泛研究，BNCT 的命運通過在多形性膠質母細胞瘤治療中不佳 的財政和專業的投資迅速確定，50 年後人們發現三種允許人使用的 標靶硼化合物，在 1958 年以後沒有產生標靶化合物，它們曾以富 含 10B 形式使用在帶有腫瘤的動物，由於 BNCT 和 GBM 背景通常與 緊密相關，因此醫學界對 BNCT 興趣不大，目前的 BNCT 研究基本 上已經放緩且幾乎停滯不前，因為認為 BNCT 治療是 GBM 唯一有 用的命運，並且資助機構不支持再度出現“失敗”的概念，事實是 BNCT 在與 GBM 治療有相關時從未被充分探索過，問題是什麼？ 簡而言之它仍然是 GBM 以外腫瘤的可接受標靶化合物的鑑定，儘 管許多這樣的化合物是已知的，其在 20 年前在小動物生物分佈實驗 中給出了優異的結果，但是從未在這一點上進行過調查，當與頭頸 部、前列腺、乳房和腦部轉移等腫瘤類型相匹配時，這些種類仍然 是進一步發展的候選物，甚至關節炎可以用 BNCT 介導的滑膜切除 術治療。

釓中子捕獲治療注意到 157Gd 同位素 (240,000 邦 ) 非常高的中子 橫截面，這大大增強了 157Gd / 熱中子相互作用的可能性，這種相互 作用比 10B 中子捕獲破壞性更小，因為治療性的核碎片主要是具有 比 10B 裂變產物 7Li3+ 和 4He2+ 更低致死性的鄂惹電子，因此最有效 的使用 157Gd 靶將金屬置於耦合物中，然後置於癌細胞核中的 DNA 附近以實現雙股 DNA 斷裂，這個過程在釓重金屬毒性的陰影下運 行，這在 MRI 造影劑的情況下必須避免，由於在 BNCT 中沒有遇到 這些複雜性，GdNCT 的進展較小，如果人們接受 BNCT 尚未用針對 GBM 以外的腫瘤類型的最有效硼試劑進行評估的事實，則 BNCT未來再次顯示出前景，我希望本書中描述的新穎有效的硼試劑以及 其他硼試劑都要經過經過包括帶瘤動物照射在內的全面評估，這項 工作必須取得成功，才能激發政府或私人資助的新的代理綜合和評 估計劃的財政支持，也許改善藥物及其向腫瘤傳遞的最佳希望在於 評估最有效的老藥物，奈米顆粒傳遞應用以及更富想像力的臨床程 序，人們可以總結一下，注意到許多 BNCT 拼圖塊都躺在附近，但 需要一個嚴格而有力的評估機制才能繼續，我希望這本書能夠刺激 BNCT 領域這樣的恢復。

推薦序

台灣中子捕獲治療（Neutron Capture Therapy; NCT）之基礎與臨 床研究已逐漸活躍於國際舞台，而無論 NCT 基礎研究或臨床治療之 推展皆有賴於相關學者與民眾對其有更多的瞭解。

NCT 為跨領域的研究，結合生物學、化學、核物理學及醫學各 項研究。本書對於癌病之各式治療方式，以及對 NCT 相關領域之中 子源、治療劑量、含硼及含釓之治療藥物發展、體內外動物實驗和 臨床研究等結果皆予簡明闡述，做深入淺出之介紹，讓讀者可瞭解 NCT 為體內標靶治療及其在癌病治療上之優勢，是傳統癌病治療外 之新選擇。

本書適合有興趣之廣泛讀者，讀者可以是 NCT 各領域的研究學 者及學生，亦可為一般民眾。能夠被要求介紹這本簡明扼要的書， 感到很榮幸。因為個人對 NCT 投入了大量的研究生涯。希望這本書 的出刊能對讀者有所貢獻，促進 NCT 的研究與臨床發展及大眾對 NCT 的認知。

周鳳英

清華大學原科中心教授

序言 ....................................................................................... v
前言 ...................................................................................... ix
推薦序.................................................................................. xiii
關於作者 .............................................................................. xv
關於譯者 ..............................................................................xix

Chapter 1

Chapter 2

介紹 ....................................................................... 1

什麼是癌症？ ..................................................... 7

2.1. 歷史背景....................................................................... 7

2.2. 腫瘤的特徵 ................................................................... 8

2.3. 癌症的起源 ................................................................... 9

2.4. 環境因素..................................................................... 10

2.4.1. 輻射 ............................................................... 11

2.4.2. 化學致癌物 .................................................... 12

2.4.3. 致癌病毒........................................................ 12

2.4.4. 遺傳 ............................................................... 13

2.5. 病理............................................................................ 15

2.6. 分級............................................................................ 17

2.7. 分期............................................................................ 17

2.8. 手術............................................................................ 20

2.8.1. 各種形式的癌症手術...................................... 20

2.8.1.1. 腹腔鏡手術 .......................................... 20

2.8.1.2. 機器人手術 .......................................... 21

2.8.1.3. 射頻消融術 (RFA) ............................... 21

2.9. 放射治療..................................................................... 21

2.9.1. 放射治療的類型 ............................................. 22

2.9.1.1. 近接治療 .............................................. 22

2.9.1.2. 順形放射治療 ...................................... 22

2.9.1.3. 立體定向放射手術 .............................. 23

2.9.1.4. 質子射束治療 ...................................... 23

2.9.1.5. 中子捕獲治療 ...................................... 23

2.10. 化學治療................................................................... 24

2.10.1. 常見的化療藥物......................................... 24

2.10.1.1. 烷基化藥物.................................... 24

2.10.1.2. 抗代謝藥物.................................... 24

2.10.1.3. 有絲分裂抑制劑............................ 25

2.10.1.4. 拓璞異構酵素抑制劑.................... 25

2.10.1.5. 蒽環類藥物.................................... 25

2.11. 造血幹細胞移植 ........................................................ 26

2.12. 荷爾蒙治療 ............................................................... 27

2.13. 生物治療................................................................... 27

2.13.1. 生物治療的類型......................................... 28

2.13.1.1. 單株抗體........................................ 28

2.13.1.2. 血管生成抑制劑............................ 28

2.13.1.3. 酪胺酸激酶抑制劑........................ 29

2.13.1.4. 蛋白質體抑制劑............................ 29

2.13.1.5. mTOR 抑制劑 ............................... 29

2.13.1.6. 免疫治療........................................ 29

2.14. 臨床試驗................................................................... 30

2.15. 長期存活................................................................... 31

2.16. 預防.......................................................................... 32

Chapter 3

中子捕獲治療的原理...................................... 35

3.1. 硼中子捕獲治療.......................................................... 35

3.2. 釓中子捕獲治療.......................................................... 37

Chapter 4

中子捕獲治療主要的藥物原型.................... 41

4.1. BNCT 藥劑：背景介紹與其設計需求 ......................... 41

4.1.1. 血腦屏障 (BBB) ............................................. 47

4.1.2. 藥物傳遞方法 ................................................ 51

4.2. 硼化合物型的 BNCT 藥劑........................................... 52

4.2.1. 臨床使用的硼化合物...................................... 52

4.2.2. 硼化多胺作為 BNCT 藥劑.............................. 54

4.2.3. 硼化氨基酸和肽作為 BNCT 藥劑 ................... 57

4.2.4. 硼化核酸作為 BNCT 藥劑.............................. 60

4.2.5. 硼化碳水化合物作為 BNCT 藥劑 ................... 61

4.2.6. 含磷硼化合物作為 BNCT 藥劑 ...................... 62

4.2.7. 其他含硼化合物作為 BNCT 藥劑 ................... 64

4.3. 含硼奈米材料的 BNCT 藥劑 ....................................... 69

4.3.1. 脂質體 ........................................................... 69

4.3.2. 樹狀大分子和樹狀聚合物作為 BNCT 藥劑 .... 73

4.3.3. 硼化奈米碳管作為 BNCT 藥劑 ...................... 78

4.3.4. 硼奈米管作為 BNCT 藥劑.............................. 81

4.3.5. 硼化磁性奈米粒子作為 BNCT 藥劑 ............... 84

xxiv

癌症新療法─硼和釓中子捕獲療法

合記圖書出版社 發行

4.4. 主要釓中子捕獲治療藥物類型 .................................... 88

4.4.1. GdNCT 藥物.................................................. 88

4.5. 結合釓和硼中子捕獲治療藥劑 .................................... 96

Chapter 5

NCT 的中子源.................................................. 99

5.1. 簡介............................................................................ 99

5.2. 核裂變型的反應爐 ...................................................... 99

5.3. 加速器型中子源........................................................ 103

5.4. 其他中子源 ............................................................... 106

5.4.1. 核融合型的中子產生器 ................................ 106

5.4.2. 散裂型的系統 .............................................. 106

5.4.3. 同位素衰變過程 ........................................... 106

Chapter 6

NCT 劑量和治療計劃 .................................. 109

6.1. BNCT 劑量 ............................................................... 109

6.2. GdNCT 劑量............................................................. 118

Chapter 7

體外和體內研究的選擇 ............................... 125

7.1. BNCT 相關的體內和體外研究 .................................. 125

7.2. GdNCT 相關的體內和體外研究 ................................ 132

7.2.1. GdNCT 相關的體外研究.............................. 132

7.2.2. GdNCT 相關的體內研究.............................. 134

7.3. 結合 BNCT 和 GdNCT 相關的體外和體內研究......... 136

Chapter 8

臨床試驗 .......................................................... 139

8.1. 使用硼中子捕獲治療的臨床試驗............................... 139

8.1.1. 美國的臨床試驗 ........................................... 139

8.1.1.1. 美國的早期臨床試驗 ........................ 139

8.1.1.2. 後期在美國進行的臨床試驗 ............ 141

8.1.2. 日本的臨床試驗 ........................................... 143

8.1.3. 芬蘭的臨床試驗 ........................................... 148

8.1.4. 瑞典的臨床試驗 ........................................... 151

8.1.5. 其他臨床試驗 .............................................. 153

8.2. 使用釓中子捕獲治療的臨床試驗............................... 160

Chapter 9

硼和釓中子捕獲治療在癌症治療中的 未來展望 ................................................... 165

附錄：美國能源部 (DOE)1997 年的 BNCT 臨床狀態......... 171

參考書目 ............................................................................ 215

索引 ................................................................................... 241