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作者簡介
譯者：屈鋒，北京理工大學，教授，研究方向為生物醫學分析檢測和生物分離。研究內容涉及：蛋白質與核酸分析及相互作用；核酸適配體篩選；蛋白質組學分析方法；細胞活性分析及毒性物質評價；微生物特性及分析檢測。主持和承擔國家級科研項目：973《蛋白質分析鑒定新技術與新方法》；科技部“十一五”科技支撐計劃《高通量蛋白質分離檢測系統的研制與開發》；國家自然科學基金面上項目《基于模式病原菌全細胞核酸適配體的毛細管電泳篩選方法研究》等。
名人/編輯推薦
《核酸適配體手冊》以功能性寡核苷酸及其應用為核心，系統介紹了核酸適配體的體外篩選原理、技術方法以及近年來在基礎醫學、臨床診斷、藥物研究等方面的應用。本書姊妹篇《生物分析中的適配體》于2011年出版后，受到業內讀者的廣泛好評。這兩本書的出版著重于適配體在生物分析化學中的應用。
序
自1990年核酸適配體（Aptamer）概念提出及研究成果發表以來，它已成為生物化學、分子生物學、分析化學、醫學、藥學、生物信息學、納米材料乃至物理學和數學等眾多學科領域的關注熱點之一，也使核酸適配體研究成為目前具有最廣泛的交叉學科特點的研究領域之一。
核酸適配體既可以是天然的生物大分子，又可以通過簡單的化學合成獲得。它是一種新型的識別分子，其有關研究在基礎生物學、化學傳感與檢測、醫學診斷、新藥研發等領域具有重要的理論意義和應用價值。2001—2008年八年間，國家自然科學基金委累計資助的核酸適配體項目僅有9項，但在2009—2012年四年間就已達到72項。此外，2009年12月召開了以“核酸適配體及生物醫學應用”為主題的第365次香山科學會議。2010年“核酸適配體識別新技術新方法研究”獲批國家重大科學研究計劃。2011年“核酸適配體的分析化學基礎研究”獲批國家基金委“十二五”重大項目。由此說明，近年來國內的核酸適配體研究工作日益受到重視，核酸適配體的基礎和應用研究具有重要的理論意義、實用價值和應用前景。
2005年出版的“The Aptamer Handbook”是國際上第一本關于核酸適配體的專著，其內容非常廣泛，涵蓋了核酸適配體研究的各個方面。內容涉及核酸適配體研究的歷史和理論背景；RNA進化的數學模型和體外篩選概念；小分子、抗生素、蛋白質和核酸靶標的核酸適配體篩選；核糖開關、具有催化活性的DNA分子研究；核酸適配體作為藥理學探針、藥物的前導化合物；核酸適配體藥物開發以及治療藥物適配體的性質；核酸適配體的鏡像結構；親和色譜和毛細管電泳中的核酸適配體分離介質；核酸適配體體內成像；核酸適配體臨床應用等重要研究領域的研究進展。該書還對核酸適配體的未來發展方向進行了預測。
該書譯者在核酸適配體研究領域有很好的研究基礎，對書中相關研究內容有較深刻的理解和充分的認識。相信該書的中文版譯著問世，將對國內核酸適配體相關研究領域的青年學者、研究生、跨學科的研究人員以及專家學者在從事核酸適配體的研究和教學工作時有所幫助。該書作為核酸適配體研究和應用領域一本很好的參考書和教科書出版，必將進一步推動我國核酸適配體有關研究工作的進步和發展。
2013年7月26日于大連
譯者的話
核酸適配體作為高親和性和高特異性的“化學抗體”近年來受到多學科研究者的廣泛關注。它不僅可作為生物傳感和分子識別探針，而且在疾病診斷和治療、臨床檢驗和藥物開發等方面也有著巨大的發展潛力和空間。
《核酸適配體手冊》是國際上第一本核酸適配體的專著，它從多個側面為廣大的研究者和讀者提供了詳細而全面的視角。其內容不僅包括了生物學、生物技術和化學等基礎學科領域，也強調了醫學、藥理學和藥學等應用領域，甚至對制藥公司和生物技術行業的相關從業人員也有啟發。
與本研究室翻譯出版的《生物分析中的核酸適配體》一書明顯不同，本書全面總結了核酸適配體的發展歷史，列舉了多種靶標的核酸適配體的篩選實例，描述了核酸適配體的生物化學特性，介紹了核酸適配體的藥物開發、功能和性質、核酸適配體的體內成像應用，并預測了核酸適配體未來研究和應用發展方向等。我們希望《核酸適配體手冊》一書對國內化學、生物學、納米材料、蛋白質組學、基因工程、新藥開發、臨床檢驗等學科領域的研究生、青年學者以及跨學科研究人員具有指導意義，有助于他們較全面、系統地了解核酸適配體的過去、現在和未來。
本書的翻譯工作由北京理工大學生命學院生物醫學和醫藥分析檢測研究室、北京理工大學計算機學院、北京市理化分析測試中心等從事核酸適配體研究的人員承擔。書中第1、12、13章以及前言、序言和后記部分由屈鋒翻譯；第2、3章由宋丹丹翻譯，第4、5、15章由趙新穎翻譯；第6、7、18章由呂雪飛翻譯；第8章由張小莉翻譯；第9、10章由屈鋒、高培峰翻譯；第11、14、17章由李玉娟翻譯；第16章由屈鋒、樂勝鋒翻譯；第19章由屈鋒、陳爾凝翻譯。書中第1、13章由馮永君審校；第7、12章由陳爾凝審校，第2～6章、8～11章、14～19章由屈鋒審校。全書的審校、統稿和文字風格統一等工作由屈鋒完成。
本研究室自從事核酸適配體的研究工作以來，得到國家自然科學基金（21375008、21175011、20875009），國家973（2012CB910603、2007CB914101）的支持，在此表示感謝。衷心感謝中國科學院大連化學物理研究所張玉奎院士和中國科學院長春應用化學研究所汪爾康院士對翻譯本書所給予的鼓勵和支持。感謝湖南大學譚蔚泓教授推薦我們翻譯此書。還要感謝化學工業出版社編輯在本書的翻譯和出版過程所付出的辛勤勞動。最后衷心感謝參加本書翻譯的所有人員的熱情和努力。
2011年9月起開始籌備此書翻譯，至今歷時2年時間。回首過去的每個日夜，翻譯和審校人員在每行文字、每個章節中都付出了大量的心血和艱辛。因書中涉及的學科領域寬，知識點多，而譯者的知識水平有所局限，雖對每一章節都反復核查、校對多次，甚至查閱原引文獻以力求翻譯精準，但翻譯過程中仍感存在不少疑惑之處。因此，書中難免存在錯誤、疏漏和欠妥之處，在此誠請廣大讀者批評指正。
屈鋒
2013年8月20日于北京
序言
從“aptamer”和“SELEX”兩個詞出現以來，已經15年過去了。伴隨著直接的分子進化領域從青春期過渡到青年時期，現在是該盤點適配體科學現在以及將來應該給予什么的合適時間了。在這第一本完全關于適配體主題的專著中，你會看到從該領域領先的研究者中精心挑選的作者，他們介紹了適配體技術的方法和應用。這既不是一本實驗指南，但也不是綜述文章的匯集，它是一本手冊，目的是使你能夠鑒賞有關應用性功能核酸的原理及實踐。你本人是否已經或將要是一個從業者，或只是簡單地想知道有什么值得大驚小怪的，那么這本書是值得你用熒光筆和便簽做上記號的。進化是一個非常強大的過程，但令人驚奇的是它卻很容易在現代的實驗室中進行。你也可以為了興趣和利益來使分子進化。
第一個適配體實際上早在大約40年前，在重組DNA技術出現以前（“BC，克隆之前”，如Sydney Brenner喜歡說的）就產生了，盡管它沒有被這樣提及。20世紀60年代后期，Sol Spiegelman 意識到達爾文進化的三個基本過程——擴增突變和選擇——可應用到體外的RNA分子群。使用一種RNA依賴的RNA聚合酶可以實現RNA擴增，該聚合酶是一種Qβ噬菌體復制酶蛋白。在復制Qβ基因組RNA變體時，聚合酶固有的錯誤速率導致發生突變。選擇是基于特別的RNA分子作為有效模板，產生互補RNA分子的能力，以及相應地產生額外的自我拷貝的能力。Spiegelman 的著名宣言是“利用生物學的附帶條件盡可能快地開始擴增”。隨著多輪的選擇性擴增和突變，結果是，進化的RNA分子群相比它們的祖先，通過復制酶得到更有效地擴增。
討論Spiegelman的前沿工作時通常會聚焦在似乎不太令人吃驚的結果上，即進化的RNA分子是截短的Qβ基因組RNA的變體，憑借它們更小的分子尺寸，相比野生型可以更快地復制。然而，更微妙的一點是，進化的RNA分子也能被選作為復制酶蛋白的有效配體，這確認了在正鏈和反鏈RNA中，RNA特有的二級和三級結構的特點。因此，進化的RNA分子既是一個復制酶蛋白的適配體同時又是蛋白質的底物，因此導致RNA分子后代的產生。
地球上的生命歷史的重大進展之一是從基因和功能的性質都處于RNA分子內的“RNA世界”過渡到DNA和蛋白質世界，其中基因型和表型降格為分離的大分子。直接的分子進化的另一個關鍵進展是技術的發展，根據它們功能的性質，將核酸分子的擴增與選擇脫離。這使得篩選任何蛋白質的RNA分子配體成為可能，例如， Craig Tuerk 和Larry Gold 呈現的T4DNA 聚合酶，甚至能篩選出與小分子結合的RNA分子，這一點已被Andrew Ellington 和 Jack Szostak 所證明。
20世紀80年代初，隨著Thomas Cech 和Sidney Altman發現了催化RNA，人們想知道，什么會被帶入到coax Qβ復制酶來擴增包括核酶或其他一些功能性基序的RNA分子。Fred Kramer和同事已經證明外源性核苷酸潛入到可被體外擴增的Qβ基因組RNA的變體中是可能的。然而，那些熟悉系統細節的人知道，那只是時間問題，且通常不需要太長時間，在插入子被裁剪或完全吐出之前，就會產生更有效的擴增子。所需要的是一種多用途的RNA 擴增方法，它對那些被擴增的序列本身毫不在意。
隨后出現了聚合酶鏈反應（PCR），很快又有逆轉錄酶PCR（RTPCR），一切都改變了。核酸分子群可承擔任何事情，只要研究者們有膽量要求它們。例如，與一個靶分子結合，與一個不太密切相關的靶分子結合，催化一個反應，催化只與其他一些靶分子結合后的反應，等等。回想起來，大多數早期的努力是相當謹慎的，但很快，就摘掉了實驗手套，幾乎每一件事似乎都是一般的游戲。當然，確實是戴手套的時間有點長，因為RNA分子對生物的核酸酶高度敏感，這限制了它們的潛在應用。通過對RNA分子類似物進行直接的進化可以克服這個限制，這些RNA分子類似物抗核酸酶，并且可通過RTPCR擴增。這方面特別有趣的是“Spiegelmers”，它首次作為天然的RNA分子被篩選出來，它與預期靶標的對映體結合，然后，作為與實際靶標結合的相應的非天然RNA的對映體制備出來。這些反轉的適配體的命名很恰當，因為它們是其生物副本的鏡像（Spiegel），承認了Spiegelman的貢獻，就引發了達爾文進化的體外實踐。
適配體科學現在已經趨向成熟，不僅是指它相關知識的長期積累的結果，而且是通過它在生物學和醫學領域日益增大的影響。2004年12月，第一個適配體化合物被批準臨床應用。如Anthony Adamis和同事在章節中所討論的，Macugen （pegaptanib，哌加他尼）是化學修飾的RNA適配體，與血管內皮生長因子緊密地特異性結合。它已經成為老年性黃斑變性新生血管形成的首選治療藥。其他章節介紹的是正在開發的各種治療應用的適配體，如醫學成像、臨床診斷、藥靶確認、生物傳感器應用和過程化學等。所有這些和更多的應用等待著你們的貢獻。
自然的達爾文進化已經提供給我們大量的功能性大分子。然而，就像合成有機化學已經帶領我們超越了獲得如天然產物一樣的小分子一樣，直接進化已經擴展到大分子集合，包括根據我們自己的需要進行剪裁的化合物。這并非智能設計，事實正相反。但在本書中，你將會看到實驗者的想象力和技巧如何與進化搜索的力量結合，能夠產生出一些令人驚嘆的發現。
Gerald FJoyce
化學和分子生物學系
Skaggs 生物化學研究所
Scripps （斯克利普斯）研究所
美國，加州，拉賀亞（La Jolla）
核酸適配體既可以是天然的生物大分子，又可以通過簡單的化學合成獲得。它是一種新型的識別分子，其有關研究在基礎生物學、化學傳感與檢測、醫學診斷、新藥研發等領域具有重要的理論意義和應用價值。2001—2008年八年間，國家自然科學基金委累計資助的核酸適配體項目僅有9項，但在2009—2012年四年間就已達到72項。此外，2009年12月召開了以“核酸適配體及生物醫學應用”為主題的第365次香山科學會議。2010年“核酸適配體識別新技術新方法研究”獲批國家重大科學研究計劃。2011年“核酸適配體的分析化學基礎研究”獲批國家基金委“十二五”重大項目。由此說明，近年來國內的核酸適配體研究工作日益受到重視，核酸適配體的基礎和應用研究具有重要的理論意義、實用價值和應用前景。
2005年出版的“The Aptamer Handbook”是國際上第一本關于核酸適配體的專著，其內容非常廣泛，涵蓋了核酸適配體研究的各個方面。內容涉及核酸適配體研究的歷史和理論背景；RNA進化的數學模型和體外篩選概念；小分子、抗生素、蛋白質和核酸靶標的核酸適配體篩選；核糖開關、具有催化活性的DNA分子研究；核酸適配體作為藥理學探針、藥物的前導化合物；核酸適配體藥物開發以及治療藥物適配體的性質；核酸適配體的鏡像結構；親和色譜和毛細管電泳中的核酸適配體分離介質；核酸適配體體內成像；核酸適配體臨床應用等重要研究領域的研究進展。該書還對核酸適配體的未來發展方向進行了預測。
該書譯者在核酸適配體研究領域有很好的研究基礎，對書中相關研究內容有較深刻的理解和充分的認識。相信該書的中文版譯著問世，將對國內核酸適配體相關研究領域的青年學者、研究生、跨學科的研究人員以及專家學者在從事核酸適配體的研究和教學工作時有所幫助。該書作為核酸適配體研究和應用領域一本很好的參考書和教科書出版，必將進一步推動我國核酸適配體有關研究工作的進步和發展。
2013年7月26日于大連
譯者的話
核酸適配體作為高親和性和高特異性的“化學抗體”近年來受到多學科研究者的廣泛關注。它不僅可作為生物傳感和分子識別探針，而且在疾病診斷和治療、臨床檢驗和藥物開發等方面也有著巨大的發展潛力和空間。
《核酸適配體手冊》是國際上第一本核酸適配體的專著，它從多個側面為廣大的研究者和讀者提供了詳細而全面的視角。其內容不僅包括了生物學、生物技術和化學等基礎學科領域，也強調了醫學、藥理學和藥學等應用領域，甚至對制藥公司和生物技術行業的相關從業人員也有啟發。
與本研究室翻譯出版的《生物分析中的核酸適配體》一書明顯不同，本書全面總結了核酸適配體的發展歷史，列舉了多種靶標的核酸適配體的篩選實例，描述了核酸適配體的生物化學特性，介紹了核酸適配體的藥物開發、功能和性質、核酸適配體的體內成像應用，并預測了核酸適配體未來研究和應用發展方向等。我們希望《核酸適配體手冊》一書對國內化學、生物學、納米材料、蛋白質組學、基因工程、新藥開發、臨床檢驗等學科領域的研究生、青年學者以及跨學科研究人員具有指導意義，有助于他們較全面、系統地了解核酸適配體的過去、現在和未來。
本書的翻譯工作由北京理工大學生命學院生物醫學和醫藥分析檢測研究室、北京理工大學計算機學院、北京市理化分析測試中心等從事核酸適配體研究的人員承擔。書中第1、12、13章以及前言、序言和后記部分由屈鋒翻譯；第2、3章由宋丹丹翻譯，第4、5、15章由趙新穎翻譯；第6、7、18章由呂雪飛翻譯；第8章由張小莉翻譯；第9、10章由屈鋒、高培峰翻譯；第11、14、17章由李玉娟翻譯；第16章由屈鋒、樂勝鋒翻譯；第19章由屈鋒、陳爾凝翻譯。書中第1、13章由馮永君審校；第7、12章由陳爾凝審校，第2～6章、8～11章、14～19章由屈鋒審校。全書的審校、統稿和文字風格統一等工作由屈鋒完成。
本研究室自從事核酸適配體的研究工作以來，得到國家自然科學基金（21375008、21175011、20875009），國家973（2012CB910603、2007CB914101）的支持，在此表示感謝。衷心感謝中國科學院大連化學物理研究所張玉奎院士和中國科學院長春應用化學研究所汪爾康院士對翻譯本書所給予的鼓勵和支持。感謝湖南大學譚蔚泓教授推薦我們翻譯此書。還要感謝化學工業出版社編輯在本書的翻譯和出版過程所付出的辛勤勞動。最后衷心感謝參加本書翻譯的所有人員的熱情和努力。
2011年9月起開始籌備此書翻譯，至今歷時2年時間。回首過去的每個日夜，翻譯和審校人員在每行文字、每個章節中都付出了大量的心血和艱辛。因書中涉及的學科領域寬，知識點多，而譯者的知識水平有所局限，雖對每一章節都反復核查、校對多次，甚至查閱原引文獻以力求翻譯精準，但翻譯過程中仍感存在不少疑惑之處。因此，書中難免存在錯誤、疏漏和欠妥之處，在此誠請廣大讀者批評指正。
屈鋒
2013年8月20日于北京
序言
從“aptamer”和“SELEX”兩個詞出現以來，已經15年過去了。伴隨著直接的分子進化領域從青春期過渡到青年時期，現在是該盤點適配體科學現在以及將來應該給予什么的合適時間了。在這第一本完全關于適配體主題的專著中，你會看到從該領域領先的研究者中精心挑選的作者，他們介紹了適配體技術的方法和應用。這既不是一本實驗指南，但也不是綜述文章的匯集，它是一本手冊，目的是使你能夠鑒賞有關應用性功能核酸的原理及實踐。你本人是否已經或將要是一個從業者，或只是簡單地想知道有什么值得大驚小怪的，那么這本書是值得你用熒光筆和便簽做上記號的。進化是一個非常強大的過程，但令人驚奇的是它卻很容易在現代的實驗室中進行。你也可以為了興趣和利益來使分子進化。
第一個適配體實際上早在大約40年前，在重組DNA技術出現以前（“BC，克隆之前”，如Sydney Brenner喜歡說的）就產生了，盡管它沒有被這樣提及。20世紀60年代后期，Sol Spiegelman 意識到達爾文進化的三個基本過程——擴增突變和選擇——可應用到體外的RNA分子群。使用一種RNA依賴的RNA聚合酶可以實現RNA擴增，該聚合酶是一種Qβ噬菌體復制酶蛋白。在復制Qβ基因組RNA變體時，聚合酶固有的錯誤速率導致發生突變。選擇是基于特別的RNA分子作為有效模板，產生互補RNA分子的能力，以及相應地產生額外的自我拷貝的能力。Spiegelman 的著名宣言是“利用生物學的附帶條件盡可能快地開始擴增”。隨著多輪的選擇性擴增和突變，結果是，進化的RNA分子群相比它們的祖先，通過復制酶得到更有效地擴增。
討論Spiegelman的前沿工作時通常會聚焦在似乎不太令人吃驚的結果上，即進化的RNA分子是截短的Qβ基因組RNA的變體，憑借它們更小的分子尺寸，相比野生型可以更快地復制。然而，更微妙的一點是，進化的RNA分子也能被選作為復制酶蛋白的有效配體，這確認了在正鏈和反鏈RNA中，RNA特有的二級和三級結構的特點。因此，進化的RNA分子既是一個復制酶蛋白的適配體同時又是蛋白質的底物，因此導致RNA分子后代的產生。
地球上的生命歷史的重大進展之一是從基因和功能的性質都處于RNA分子內的“RNA世界”過渡到DNA和蛋白質世界，其中基因型和表型降格為分離的大分子。直接的分子進化的另一個關鍵進展是技術的發展，根據它們功能的性質，將核酸分子的擴增與選擇脫離。這使得篩選任何蛋白質的RNA分子配體成為可能，例如， Craig Tuerk 和Larry Gold 呈現的T4DNA 聚合酶，甚至能篩選出與小分子結合的RNA分子，這一點已被Andrew Ellington 和 Jack Szostak 所證明。
20世紀80年代初，隨著Thomas Cech 和Sidney Altman發現了催化RNA，人們想知道，什么會被帶入到coax Qβ復制酶來擴增包括核酶或其他一些功能性基序的RNA分子。Fred Kramer和同事已經證明外源性核苷酸潛入到可被體外擴增的Qβ基因組RNA的變體中是可能的。然而，那些熟悉系統細節的人知道，那只是時間問題，且通常不需要太長時間，在插入子被裁剪或完全吐出之前，就會產生更有效的擴增子。所需要的是一種多用途的RNA 擴增方法，它對那些被擴增的序列本身毫不在意。
隨后出現了聚合酶鏈反應（PCR），很快又有逆轉錄酶PCR（RTPCR），一切都改變了。核酸分子群可承擔任何事情，只要研究者們有膽量要求它們。例如，與一個靶分子結合，與一個不太密切相關的靶分子結合，催化一個反應，催化只與其他一些靶分子結合后的反應，等等。回想起來，大多數早期的努力是相當謹慎的，但很快，就摘掉了實驗手套，幾乎每一件事似乎都是一般的游戲。當然，確實是戴手套的時間有點長，因為RNA分子對生物的核酸酶高度敏感，這限制了它們的潛在應用。通過對RNA分子類似物進行直接的進化可以克服這個限制，這些RNA分子類似物抗核酸酶，并且可通過RTPCR擴增。這方面特別有趣的是“Spiegelmers”，它首次作為天然的RNA分子被篩選出來，它與預期靶標的對映體結合，然后，作為與實際靶標結合的相應的非天然RNA的對映體制備出來。這些反轉的適配體的命名很恰當，因為它們是其生物副本的鏡像（Spiegel），承認了Spiegelman的貢獻，就引發了達爾文進化的體外實踐。
適配體科學現在已經趨向成熟，不僅是指它相關知識的長期積累的結果，而且是通過它在生物學和醫學領域日益增大的影響。2004年12月，第一個適配體化合物被批準臨床應用。如Anthony Adamis和同事在章節中所討論的，Macugen （pegaptanib，哌加他尼）是化學修飾的RNA適配體，與血管內皮生長因子緊密地特異性結合。它已經成為老年性黃斑變性新生血管形成的首選治療藥。其他章節介紹的是正在開發的各種治療應用的適配體，如醫學成像、臨床診斷、藥靶確認、生物傳感器應用和過程化學等。所有這些和更多的應用等待著你們的貢獻。
自然的達爾文進化已經提供給我們大量的功能性大分子。然而，就像合成有機化學已經帶領我們超越了獲得如天然產物一樣的小分子一樣，直接進化已經擴展到大分子集合，包括根據我們自己的需要進行剪裁的化合物。這并非智能設計，事實正相反。但在本書中，你將會看到實驗者的想象力和技巧如何與進化搜索的力量結合，能夠產生出一些令人驚嘆的發現。
Gerald FJoyce
化學和分子生物學系
Skaggs 生物化學研究所
Scripps （斯克利普斯）研究所
美國，加州，拉賀亞（La Jolla）
目次
第1篇歷史和理論背景
第1章體外篩選功能性寡核苷酸及其生物化學活性的起源2
James M.Carothers 和 Jack W.Szostak著；屈鋒 譯
1.1引言2
1.2體外篩選的簡短歷史3
1.3體外篩選產生適配體、核酶、脫氧核酶的啟示5
1.4合成學方法用于理解功能核酸的自然起源11
1.5最新的技術發展和未來的方向14
1.6小結19
致謝19
參考文獻20
第2章RNA進化的數學模型、計算機模擬和體外篩選的概念26
Peter Schuster 著；宋丹丹 譯
2.1從早期的實驗和理論到中性網絡的概念26
2.1.1試管中的進化26
2.1.2分子進化的動力學理論27
2.1.3序列空間和形狀空間28
2.2RNA結構、熱力學和動力學折疊29
2.2.1最小自由能的二級結構29
2.2.2逆折疊30
2.2.3次優構象與動力學折疊32
2.2.4共折疊和DNA參數32
2.3中性網絡和計算機模擬分子進化34
2.3.1序列空間中的中性網絡34
2.3.2計算機模擬RNA進化36
2.3.3計算機模擬進化的經驗教訓39
2.4設計的和天然的RNA開關40
2.5RNA設計未來存在的問題展望42
致謝43
參考文獻43
第3章適配體進化中的適應性曲面，錯誤閾值和輔助因子47
.dám Kun，Marie.Christine Maurel，Mauro Santos and E.rs Szathmáry 著；
宋丹丹 譯
3.1引言47
3.2從實例中推導的函數曲面49
3.2.1適應性曲面49
3.2.2核酶參與的損傷篩選實驗50
3.2.3適應性曲面的構建54
3.2.4案例研究：脈孢菌VS核酶的適應性曲面55
3.3從函數曲面推斷的錯誤閾值：脈孢菌VS核酶的“真實”錯誤閾值60
3.4尋找催化的伴侶：輔助因子和適配體62
3.4.1聯合.核酶（輔助因子輔助的核酶）64
3.4.2適配體酶68
3.5輔酶的運用：通過翻譯和遺傳密碼，從RNA世界到蛋白質世界69
3.6展望73
致謝74
參考文獻74
第2篇靶標結合的寡核苷酸的體外篩選
第4章小分子的適配體84
Heiko Fickert，Iris G.Fransson和Ulrich Hahn 著；趙新穎 譯
4.1引言84
4.2核苷酸、核苷和堿基的適配體84
4.3輔助因子的適配體86
4.4氨基酸的適配體88
4.5糖的適配體91
4.6天然產物的適配體93
4.7有機或熒光染料的適配體96
4.8嵌合的適配體篩選方法99
4.9小結99
致謝99
參考文獻100
第5章抗生素的適配體103
Christina Lorenz和Renée Schroeder 著；趙新穎 譯
5.1引言103
5.2與RNA結合的抗生素106
5.3四環素的適配體107
5.4鏈霉素的適配體109
5.5氨基糖苷的適配體111
5.6氯霉素的適配體112
5.7肽類抗生素紫霉素的適配體113
5.7.1肽類抗生素紫霉素作為初始的前導分子114
5.8從抗生素結合的適配體中我們學到了什么.114
致謝115
參考文獻115
第6章蛋白質的適配體118
Shahid M.Nimjee，Christopher P.Rusconi and Bruce A.Sullenger 著；呂雪飛 譯
6.1前言118
6.2蛋白質抑制劑適配體的性質121
6.3細胞因子/生長因子126
6.3.1血管內皮生長因子（VEGF）126
6.3.2人干擾素γ128
6.3.3血管生成素.2128
6.3.4堿性成纖維細胞生長因子128
6.3.5血小板衍生生長因子129
6.4核酸結合蛋白130
6.4.1HIV.1 Tat130
6.4.2HIV.1 Rev130
6.4.3HIV反轉錄酶131
6.4.4轉錄因子 E2F131
6.4.5核因子 Kappa B132
6.5絲氨酸蛋白酶133
6.5.1丙型肝炎病毒.NS3（HSV.NS3）133
6.5.2人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶133
6.5.3凝血酶134
6.5.4Ⅶa因子136
6.5.5Ⅸa因子136
6.6抗體/免疫球蛋白138
6.6.1抗胰島素受體的抗體MA20138
6.6.2乙酰膽堿受體的單克隆抗體（MAb）138
6.6.3免疫球蛋白E139
6.6.4細胞毒性T細胞抗原4139
6.7細胞表面受體/細胞黏附分子140
6.7.1P.選擇素140
6.7.2L.選擇素140
6.7.3前列腺特異性膜抗原141
6.7.4克氏錐蟲141
6.8補體蛋白――人補體C5142
6.9細胞外膜蛋白――肌腱蛋白C142
6.10脂蛋白――人非胰腺分泌的磷脂酶A2142
6.11阮病毒蛋白――阮病毒蛋白PrPSc143
6.12多肽類143
6.12.1Ghrein/胃促生長素143
6.12.2神經肽降鈣素基因相關肽1143
6.12.3促性腺激素釋放激素144
6.12.4神經肽痛敏肽/孤啡肽FQ144
6.13小結145
參考文獻145
第7章核酸結構的適配體152
Jean.Jacques Toulmé，Fabien Darfeuille，Carmelo Di Primo 和 Eric Dausse 著；
呂雪飛 譯
7.1引言152
7.2雙鏈核酸的適配體153
7.3環.環間的相互作用154
7.3.1RNA.RNA “親吻”復合物155
7.3.2DNA.RNA“親吻”復合物157
7.3.3雙RNA.RNA“親吻”環作用160
7.3.4頂環.內環相互作用161
7.4化學修飾的適配體識別RNA靶標163
7.5基于核酸靶標的適配體的生物學特性166
7.6小結167
致謝168
參考文獻169
第8章核糖開關：天然的代謝物結合RNA調控基因表達173
Adam Roth，Rüdiger Welz，Ronald R.Breaker 著；張小莉 譯
8.1引言173
8.2核糖開關的基因調控174
8.3核糖開關的適配體結合域175
8.4特異性識別鳥嘌呤和腺嘌呤的天然適配體177
8.5適配體結構的高分辨分析180
8.6甘氨酸核糖開關181
參考文獻185
第3篇具有催化活性的短鏈寡核苷酸的體外篩選
第9章具有催化活性的RNA分子：有機化學中的工具190
Barbara.Sylvia Weigand，Andreas Zerressen，J.rg C. Schlatterer，Mark Helm
和 Andres J.schke 著；高培峰 譯
9.1引言190
9.2具有催化活性的生物大分子191
9.3核酶的從頭構建192
9.4核酶的催化譜194
9.5小結202
參考文獻203
第10章脫氧核酶：具有催化活性的DNA分子207
Kenny Schlosser，Simon A.McManus，Yingfu Li 著；屈鋒，高培峰 譯
10.1DNA催化能力的最初證明207
10.1.1剪切RNA的DNA核酶208
10.1.2連接DNA的脫氧核酶209
10.1.3催化卟啉金屬化的DNA210
10.2兩種剪切RNA的脫氧核酶的故事212
10.2.110.23和8.17的體外篩選及二級結構212
10.2.210.23用于基因治療213
10.2.310.23的其他用途216
10.2.48.17的功用217
10.2.5體外篩選實驗中8.17的重現219
10.3其他的脫氧核酶222
10.3.1其他剪切RNA的脫氧核酶222
10.3.2催化RNA連接的脫氧核酶223
10.3.3催化DNA剪切的DNA核酶224
10.3.4修飾DNA的DNA核酶226
10.3.5催化磷酸二酯鍵形成的DNA酶229
10.3.6催化胸腺嘧啶二聚體修復的脫氧核酶230
10.3.7具有外來功能的DNA酶231
10.4展望233
參考文獻234
第4篇應用和展望
第11章核酸適配體作為藥理探針的體內外靶標確認240
P.Shannon Pendergrast 和 David M.Epstein著；李玉娟 譯
11.1引言240
11.2核酸適配體作為藥理探針用于靶標確認240
11.3基因或mRNA敲除對靶標確認的限制242
11.4核酸適配體用于靶標確認244
11.4.1適配體用于細胞內靶標的體外確認245
11.4.2適配體用于細胞內外靶標的體內確認245
11.5小結250
參考文獻251
第12章用于蛋白功能分析和藥物發現的內配體254
Michael Famulok 和 Günter Mayer著；屈鋒 譯
12.1引言254
12.2內配體：細胞內的適配體255
12.3適配體作為抑制劑篩選的探針257
12.4小結260
致謝260
參考文獻260
第13章適配體酶：別構核酶和脫氧核酶作為生物傳感器263
Scott M.Knudsen 和 Andrew D.Ellington 著；屈鋒 譯
13.1引言263
13.1.1寡核苷酸依賴的適配體酶264
13.1.2非核酸效應子的激活264
13.2通過合理設計和體外篩選的方法創建適配體酶265
13.2.1合理設計適配體酶265
13.2.2體外適配體酶篩選266
13.3效應子激活268
13.4適配體酶結構和功能的多樣性272
13.5生物學和生物技術應用中的適配體酶274
13.5.1作為生物傳感器的適配體酶274
13.5.2適配體酶作為分子的邏輯門277
13.5.3適配體酶陣列278
13.5.4適配體酶的體內應用278
致謝280
參考文獻280
第14章適配體轉化為小分子先導化合物282
Andreas Jenne 著；李玉娟 譯
14.1引言282
14.2合理的藥物設計282
14.3生化篩選283
14.4小結290
致謝291
參考文獻291
第15章適配體作為配體在親和色譜和毛細管電泳中的應用294
Eric Peyrin 著；趙新穎 譯
15.1引言294
15.2親和液相色譜（和電色譜）中的配體295
15.2.1親和色譜的一般原理295
15.2.2蛋白質的分離/純化296
15.2.3小分子的分離298
15.2.4特定靶標的手性分離301
15.3親和毛細管電泳中適配體作為配體303
15.3.1親和毛細管電泳的一般原理303
15.3.2親和毛細管電泳用于靶蛋白的定量分析304
15.4小結308
參考文獻309
第16章用于體內成像的適配體311
Sandra Borkowski 和 Ludger M.Dinkelborg 著；屈鋒，樂勝鋒 譯
16.1體內成像：模式和要求311
16.1.1成像模式311
16.1.2成像的要求313
16.2體內成像用適配體314
16.2.1體內應用的寡核苷酸性質314
16.2.2不同類型的靶向試劑比較316
16.2.3用于成像的適配體靶316
16.3適配體的標記318
16.3.1SPECT所用的同位素318
16.3.2PET所用的同位素320
16.4SPECT和PET成像中的寡核苷酸321
16.4.1非靶向適配體321
16.4.2反義寡核苷酸322
16.4.3靶向適配體323
16.5展望326
參考文獻326
第17章治療用適配體的性質328
Sharon T.Cload，Thomas G.McCauley，Anthony D.Keefe，Judith M.Healy和
Charles Wilson著；李玉娟 譯
17.1引言328
17.2適配體靶標328
17.2.1細胞表面的靶標330
17.2.2細胞內的靶標332
17.2.3細胞外靶標332
17.3適配體結合的特點335
17.3.1適配體的親和性335
17.3.2適配體的特異性336
17.3.3適配體結合動力學337
17.3.4結合與功能339
17.4適配體的化學修飾340
17.4.12′ .修飾340
17.4.23′.端加帽341
17.4.35′.端加帽342
17.4.4磷酸鹽取代342
17.4.5堿基修飾343
17.4.6聚乙二醇344
17.4.7脂質標簽344
17.4.8肽標簽345
17.5適配體的給藥途徑345
17.5.1非腸道345
17.5.2與生物制劑比較346
17.6替代適配體制劑的機遇346
17.6.1儲庫給藥346
17.6.2局部給藥347
17.6.3口服給藥347
17.6.4肺部給藥348
17.6.5眼部給藥349
17.7適配體的藥物動力學和生物分布349
17.7.1關鍵的藥物動力學和生物分布的參數350
17.7.2控制適配體藥物動力學和代謝穩定性的因素351
17.7.3適配體的生物分布354
17.7.4適配體定量的生物分析方法355
17.7.5適配體的藥物動力學和生物分布性質的總結356
17.8適配體的毒性曲線357
17.9適配體的免疫原性358
17.10適配體的生產358
17.10.1對適配體合成成本的貢獻359
17.10.2生產設施359
17.10.3化學合成與生物合成的優勢359
17.11研發中的治療用適配體實例360
17.11.1抗凝血酶適配體ARC183360
17.11.2抗補體C5的適配體ARC187361
17.11.3L.選擇素的適配體362
17.11.4PDGF.BB 的適配體 ARC127363
17.12治療用適配體的前景364
參考文獻365
第18章鏡像異構體的治療應用――進化篩選技術中手性原理的運用377
Dirk Eulberg，Florian Jarosch，Stefan Vonhoff和Sven Klussmann 著；呂雪飛 譯
18.1進化篩選技術377
18.2手性379
18.2.1自然中手性的發現和闡釋379
18.2.2鏡像蛋白380
18.2.3鏡像核酸381
18.3鏡像進化技術：篩選.反射382
18.3.1D.型肽適配體382
18.3.2功能性的鏡像寡核苷酸：Spiegelmers384
18.4小結396
致謝397
參考文獻397
第19章臨床應用：抗VEGF適配體402
Tony Realini，Eugene W.M.Ng和Anthony P.Adamis著；屈鋒，陳爾凝 譯
19.1引言402
19.2VEGF選為靶標的理由402
19.3VEGF與人類疾病404
19.3.1癌癥404
19.3.2年齡相關的黃斑變性404
19.3.3糖尿病性視網膜病變407
19.4VEGF治療的兩難境地407
19.4.1VEGF與人體生理407
19.4.2克服兩難困境408
19.5VEGF抑制劑409
19.6進入Macugen410
19.6.1臨床前研究411
19.6.2Macugen的臨床試驗411
19.7展望415
參考文獻416
后記我的個人觀點：15年后的適配體420
Larry Gold著;屈鋒譯
開篇420
第一個專利421
NeXagen和NeXstar的創立421
診斷成像422
適配體治療藥物422
SomaLogic公司基于適配體的診斷試劑423
天然的適配體存在嗎.424
總結――藥物開發的SELEX一課424
致謝425
參考文獻426
書摘/試閱
直到20世紀80年代早期，生物催化和酶功能的概念還普遍與蛋白質聯系在一起。但從1982年開始，在Sid Altman和Tom Cech實驗室發現了具有催化功能的RNA之后（Kruger等，1982；Guerrier—Takada等，1983），這一觀點開始改變。RNA分子能夠催化水解和磷酸二酯鍵連接反應的能力已經成為教科書中的知識，但RNA催化加速的所有化學反應的范圍仍有待闡明。
如同蛋白質一樣，核酸能夠形成含有結合位點和由此產生的催化中心在內的四級結構。第一個針對人工選定靶分子的，含有人造結合位點的RNA分子出現在1990年。Tuerk和Gold公布了第一個RNA適配體，該適配體針對的靶分子是T4噬菌體DNA聚合酶。他們通過被稱為SELEX（指數富集的配體系統進化）的一種新的組合技術得到這個RNA適配體。回頭去看，只有當人們頭腦中具備了催化抗體的知識后，才可能想到具有類似于抗體結合性質的生物分子最終會被證明具有催化能力。從合成的組合庫開始，Gold，Szostak和Joyce的實驗室都分離到了RNA分子，即所謂的核酸適配體，它具有類似于抗體結合性質的特點（Beaudry等，1990；Ellington等，1990；Tuerk等，1990）。這項技術最終甚至制造出具有催化活性的RNA分子。這些新發現的抗體性質和催化活性與迄今為止人們頭腦中認為的核酸的生物功能完全不相關。
SELEX是一種非常精妙的技術，實驗能否成功強烈地依賴正確的實驗方法。作為回報，SELEX實驗已經使核酸能夠催化廣泛范圍的化學轉化，從酰胺鍵剪切（Dai等，1995），酯鍵羧化（Piccirilli等，1992）到酰胺鍵（Wiegand等，1997）、C—C鍵和C—S鍵的形成反應（Seelig等，1999；Sengle等，2001；Tarasow等，1997），或催化異構反應中的α—鍵旋轉（Prudent等，1994）。
從核酶這個詞的真正意義來說，它的歷史應該與所謂的“RNA世界”（Oil—bert，1986；Yarus，1999），即生命進化過程中的前生物時期聯系起來。在這一時期，大多數催化功能受RNA影響，那時蛋白質還不存在（Woese，2002）。持有“RNA世界”曾單獨存在的觀點，就意味著在催化潛能的多樣性上，RNA實際上是全能的，盡管它后來被蛋白質所超越。
這種催化全能性必定包括立體選擇性，這是有機化學家格外感興趣的特性。雖然由于RNA單體具有手性，憑直覺就可預測其具有立體選擇性，但是直到2000年，對映體選擇性才被描述為體外篩選的核酶的一種特性。
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