聚焦個體化醫療：以藥物基因學、藥物動力學及藥效學應用入門

前言：

本書的初衷旨在提供藥學學生一本藥物基因學、藥物動力學與藥效學的基礎參考用書。本書並非是一個全面的參考資料來源，相反的，本書的內容是幫助學生就藥物動力學及藥效學的了解，加入藥物基因體學這個新的學科對它們的影響，將其融會貫通。本書內容將呈現藥物基因體學的基本內容作為理解的基礎，來了解一些我們在不同族群的病人與個人身上觀察到的藥物動力與藥效之變異。

在第一部分，作者描述了遺傳資訊表現的基本機轉以及基因型 (genotype) 與表現型(phenotype) 在個人身上表現的差異，還有遺傳變異如何能夠解釋個人對藥物的治療反應有所不同。此部分以「說故事」的方式來概述基因學本身，以及與藥物〔例如：藥物基因學(pharmacogenetics)與藥物基因體學(pharmacogenomics)〕在病人照護上的應用。

第二部分的焦點放在藥物基因學與身體如何處理藥物（藥物動力學）之間的關係，以及藥物基因學與藥物如何影響身體（藥效學）之間的關係。改變藥物吸收、分布、代謝、排除和藥物活性的基因遺傳基礎，在此以很多個「基因－藥物動力學相互作用」及「基因－藥效學相互作用」的形式呈現。學生將會看到藥物動力學與藥效學架構下的數學公式，這個部分也會解釋個體的基因遺傳組成如何影響藥物動力學與藥效學的參數，導致改變劑量或某些情況下更換治療藥物的必要性。舉例方程式將顯示基因遺傳如何影響劑量設計與數學計算。這本書以大量表格和圖提供許多例子，並說明主要專業關鍵字和關鍵公式。

關於專業關鍵字，有些字詞缺乏一致的定義，因為不同作者與組織對相同字詞的定義不同。舉例來說，我們使用藥物基因體學知識庫網站上有關藥物基因學(pharmacogenetics)與藥物基因體學(pharmacogenomics)的簡短定義，然後我們簡稱這些字詞為PGt與PGx，如同美國食品藥物管理局 (FDA) 所提供的。儘管作者們對這些字詞有自己的定義，我們決定採用既定來源的定義以避免進一步的混亂。此外，本書內的字詞及定義在詞彙表有提供，其定義和縮寫通常是一致的，但來自不同文獻所使用不同的定義和縮寫也可以不同角度思考其意涵。

第三部分提到一些特定藥物，描述基因遺傳與藥物作用的關聯性以及身體如何應對這些藥物。在這些特定例子中，我們關注於基因遺傳與藥物副作用、藥物代謝改變，以及藥物效果的情況。這個部分的每一章節，學習目標包含了個案討論、與其解答在章節最後。與第二部分相同的是，基因－藥物動力學相互作用及基因－藥效學相互作用也在本部分呈現。在出版本書的第一版時，大約33個抗腫瘤藥物與27個精神科藥物的包裝標示有基因體資訊，我們選擇了能夠跨越多個治療領域的藥物，作為章節內的舉例藥物，來理解藥物基因體學的基礎，而非只是將這些藥物納入一個章節中。當然未來我們將會加入更多有關藥物的章節，無論是以線上補充或∕也寫入未來版本的形式。

為了讓藥物基因體學的科學研究能在臨床上應用，藥物動力學與藥效學和基因相互作用之外的很多議題也必須顧及到。在第四部份，我們將簡短討論這些議題的其中幾個，此部分將包含定序一個全基因體(a whole genome)的成本、藥物基因體學的教育、基因遺傳隱私以及藥物基因體學的資源等。

我們相信個人化醫療正處於起步的階段，而將個人化醫療推進到照護標準的關鍵因素是藥學生的教育。儘管在執行個人化醫療上有很多阻礙，教育是克服這些阻礙的關鍵。

在未來，一個人的全基因體定序很可能在生命體出生時就已完成，全基因體資料儲存在保密的資料庫中。若需要提供可行的介入時，就不用個別做基因檢測，可查詢全基因體資料以獲得執行最佳化藥物治療的模式。

我們由衷希望本書能夠提供藥物基因體學的基礎，來促進個人化醫療的了解，藉此拓展藥師的角色，能夠整合和應用藥物基因體學的資訊，達到最佳化藥物治療的結果，並使病人獲得最佳的醫療照護。

前言(preface) xi

關於作者(about the authors) xv

審閱者(reviewers) xix

第一部分：藥物基因學、藥物動力學及藥效學應用於個體化醫療 1

第一章 個體化醫療簡介 3

學習目標 3

簡介 5

生命系統與基因體 5

遺傳演化與遺傳學的發展 7

基因體結構與調節 12

細胞生物學與人類基因體 15

基因變異與個人化醫療 18

多型性基因變異 21

複習問題 34

參考文獻 36

第二部分：藥物動力學及藥效學相關的藥物基因學 39

第二章 藥物基因學與藥物動力學 41

學習目標 41

簡介 43

吸收和生體可用率 45

胃腸道壁的流入與流出運輸蛋白 52

胃腸道壁的代謝 54

肝臟首度代謝 56

胃腸道壁流出、代謝和肝臟首度代謝 57

分布與分布體積 57

代謝 61

排除 66

章節總結 67

複習問題 67

參考文獻 72

第三章 藥物基因學與藥效學 75

學習目標 75

簡介 76

藥物基因學與作為藥物作用目標的受體 79

藥物基因學與作為藥物作用目標的酵素 80

藥物基因學與作為藥物作用目標的膜上運輸蛋白 81

藥物基因學與藥效學應用 82

章節總結 83

複習問題 84

參考文獻 86

第三部分：個體化藥物個論 87

第四章 Abacavir 89

學習目標 89

個案討論 90

簡介 90

Abacavir 藥效學 91

章節總結 92

個案討論的解答 93

複習問題 93

參考文獻 94

第五章 Carbamazepine 97

學習目標 97

個案討論 98

簡介 98

Carbamazepine 藥效學 99

章節總結 99

個案討論的解答 100

複習問題 101

參考文獻 101

第六章 Clopidogrel 103

學習目標 103

個案討論 104

簡介 105

Clopidogrel 藥效學 105

Clopidogrel 藥物動力學 107

Clopidogrel 給藥劑量 109

章節總結 111

個案討論的解答 111

複習問題 112

參考文獻 113

第七章 5-Fluorouracil 115

學習目標 115

個案討論 116

簡介 116

5-Fluorouracil 藥效學 117

5-Fluorouracil 藥物動力學 118

章節總結 119

個案討論的解答 120

複習問題 120

參考文獻 121

第八章 Irinotecan 123

學習目標 123

個案討論 124

簡介 124

Irinotecan 藥效學 126

Irinotecan 藥物動力學 126

章節總結 129

個案討論的解答 130

複習問題 130

參考文獻 131

第九章 6-Mercaptopurine / Azathioprine 133

學習目標 133

個案討論 134

簡介 134

6-Mercaptopurine 藥效學 135

6-Mercaptopurine 藥物動力學 135

章節總結 137

個案討論的解答 137

複習問題 138

參考文獻 139

第十章 Warfarin 141

學習目標 141

個案討論 142

簡介 142

Warfarin 藥效學 143

Warfarin 藥物動力學 145

章節總結 149

個案討論的解答 149

複習問題 149

參考文獻 150

第四部分：個體化醫療的延伸 153

第十一章 個體化醫療的延伸 155

學習目標 155

簡介 156

基因體定序的費用 157

資料的儲存與呈現 159

教育 159

倫理與歧視 161

藥物基因體學的資源 162

章節總結 164

複習問題 164

參考文獻 165

附錄A 生物指標 169

附錄B 藥物基因體學與最常被處方的藥物 183

附錄C 個體化醫療與我 185

程序 186

疾病風險結果 186

藥物治療反應結果 187

參考文獻 189

詞彙表 191

索引 197