征服阿茲海默症：從病變基因、造假風波到藥物研發，與疾病對抗的最前線戰士，如何幫助患者及其家人找到解方

★日本亞馬遜網站讀者4.6顆星好評
★哈佛學者、知名分子生物學家福岡伸一推薦
殘酷的疾病──遺傳機率高達50%，
如果遺傳到這樣的突變，發病率是100%，
且在40多歲就會出現徵兆……

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊失智絕症的救贖之日終將來臨？！＊＊＊＊＊＊＊＊＊

#神經纖維纏結#類澱粉蛋白斑塊#衛采#阿茲海默症基因#基因轉殖小鼠
#科學家造假#藥物研發#臨床實驗#愛憶欣#疫苗療法#Aducanumab#DIAN

＊＊＊＊＊揭開最前線戰士與阿茲海默症的百年奮鬥故事＊＊＊＊＊＊
☻醫生☻科學家☻國際製藥大廠☻患者☻家屬☻阿茲海默症家族

為了尋找那希望曙光，
100年來研究者､製藥公司以及家族具有遺傳性阿茲海默症的人們，
經歷了怎麼樣驚心動魄的故事？

日本報導文學作家下山進，花費10多年時間親自採訪各界人士，
圍繞在解明絕症的人間戲劇現正展開──

▎發病 ▎專出俊男美女的青森家族，陸續出現遺傳性疾病……
「陽子大概傳到種了」。陽子原本應該出門採蘋果，但家族裡的人看到籃子裡裝的不是果實，而是滿滿的葉子時，伴隨著不祥的念頭竊竊私語。到底發生了什麼事？

▎醜聞 ▎為了名聲，不惜造假的科學家！
1993年3月，《自然》期刊大張旗鼓地發表了呈現阿茲海默症病徵的基因轉殖小鼠。人類終於取得「聖杯」了嗎？但是照片卻被揭露是人類大腦的切片！

▎發現 ▎阿茲海默症基因
找出阿茲海默症基因的競爭到了決勝關頭。日本團隊將突變範圍縮小到在14號染色體的800萬鹼基。終於在這個地方發現了關鍵基因！

▎解藥 ▎第一款治療藥物愛憶欣的誕生
原本無藥可治的阿茲海默症誕生了第一款治療藥物。這款藥物讓沒沒無聞的衛采從小公司躍升為製藥大廠，過程中又做了什麼巨大的賭注？
 
▎意外 ▎為疫苗奮鬥的研究人員也發病了
參與研發AN1702的女科學家，喜歡開車時在腦中計算簡單的數學問題。然而就在她開車通勤的時候，發現自己算不出來了。後來也投身臨床試驗……

▎希望 ▎2021年6月獲得FDA 核准的新藥──Aducanumab
Aducanumab是自 2003 年以來第一個被核准的新療法，也是有史以來第一個證實透過清除乙型類澱粉蛋白緩和病情的療法，更被視為阿茲海默症重大里程碑，它又經歷了什麼樣波折的研發過程呢？

【本書特色】
💡紀實文學形式，身歷其境認識百年大症的歷史及與該病抗爭的故事
💡研究者、患者、醫生、患者家屬、製藥廠，集結各方各面最前線戰士
💡專業用語化繁為簡，非醫學專業的讀者也能輕鬆上手
💡詳實記錄代表性藥物研發過程，邊看邊學專業知識！
💡作者親自採訪歐、美、日相關人士的第一手報導

下山進
報導文學作家。從2000年左右開始對阿茲海默症的研究史感興趣。訪問了歐、美、日的主要人物，透過研究者、醫生、製藥公司與患者及其家人的故事堆積成為本書。
1993年從哥倫比亞大學新聞學院的國際報導高級課程結業，著有《美國新聞學》（丸善，1995年）、《勝負的分水嶺》（KADOKAWA，2002年）、《2050年的媒體》（文藝春秋，2019年）。從2018年開始在慶應SFC與上智新聞學科開設「2050年的媒體」課程。

林詠純
臺灣大學物理系、地質系雙學士，日本九州大學藝術工學府碩士，曾在民間研究機構擔任日文研究助理，現為專職日文譯者。譯有《理智斷線》《未來年表》《民粹時代》等書。

序　家族遺傳
「陽子大概傳到種了」。陽子原本應該出門採蘋果，但家族裡的人看到籃子裡裝的不是果實，而是滿滿的葉子時，伴隨著不祥的念頭竊竊私語。

　青森的蘋果形狀漂亮是因為農民在各個季節的辛勤照顧。六月要「摘花」，將受粉的花朵摘除，只留下中間那朵；七月則要「摘果」，為開始膨大的果實疏開間隔，使營養充分供給所有果實。接著還要經過「轉果」，將蘋果轉動使其均勻照射日光，以免上色不均，才能在秋天採收。二戶陽子到了四十歲的時候，漸漸無法順利進行這些作業。她在「摘花」時把所有受粉的花都摘除、「摘果」時把不能摘的果實採下，越來越抓不到正確的距離感。
　她也逐漸失去整理家務的能力。內衣只是塞進衣櫃裡，而且不斷買新的回家。等到衣櫃塞滿了，就跑去家具店訂購全新的衣櫃。
　最後在蘋果收成時，她帶回來的不是蘋果，而是滿滿的葉子，於是家族之間也這麼竊竊私語：
　「這大概是傳到種了。」
　陽子的家族專出身型修長的俊男美女，所以人丁相當興旺。但不知是什麼原因，很多人到了四、五十歲時，都變得像陽子一樣。當地使用「種」來指稱這類遺傳疾病。如果家族有腦血管病變的基因就稱為「中風的種」，而像陽子這樣就叫做傳到「腦病的種」。
　陽子的父親擔任村長，讓子女接受以當時鄉村水準來看相當高程度的教育。陽子自己也受擅長和洋裁的母親影響，曾在縣內學習裁縫。
　洋子的母親從五十二歲時開始變得健忘。最後因為無法辨識空間而害怕出門，繭居在家。
　原本活潑外向的大姊，也幾乎在陽子變得不會採蘋果的同時，話逐漸減少，開始迷路，討厭外出。受過高等教育，原本喜歡說話的大姊彷彿變了一人似的沉默寡言，自己「聽不懂」的事情就用淡淡的微笑蒙混過去。
　大哥的症狀，則比陽子她們早五年開始。
　知識豐富，在村裡擔任要職的大哥，在五十歲的時候被家人指出健忘的問題。他自己也承認變得健忘，所以開始記下事情，也不再出席村裡的幹部會議，但不久之後卻連晚上在家裡都經常搞不清楚廁所與寢室的位置，在家中徘徊。同樣的話一再重複，一天也洗好幾次臉、吃好幾頓飯。

　陽子在一九七五年，四十一歲的時候，第一次由家人陪同走進弘前大學醫學院附設醫院。這時為陽子看診的渡邊俊三，前年十月才剛結束在法國為期兩年五個月的神經心理學學業。
　陽子乍看之下沒有任何異狀。如果有她聽不懂的問題，就露出微笑巧妙躲過。她是個美女，所以問的人被她這麼一笑也不覺得被敷衍，不會再深究下去。但透過專科醫師使用的診斷方法檢查後發現，陽子的記憶與空間認知明顯出了問題。
　雖然陽子開始定期看診，但她不只記憶力，就連地理認知能力也逐漸喪失，譬如只是從醫院門口走到神經精神科門診就花了一個小時，或是會在醫院裡迷路。
　最後在家照顧陽子變得困難，她住進醫院裡。陽子住院時雖然帶了許多物品，這些物品卻非常雜亂，她自己也不知道什麼東西收在哪裡。
　先生帶了年幼的孩子們來探病，整理了雜亂的物品才回家。
　陽子住院兩年後，渡邊透過對家人的詢問，得知她的母親與兄姊也都得了同樣的疾病。而且還發現最近因為相同症狀而住院的男性患者，與陽子有親戚關係，於是他強烈懷疑這是家族性疾病。
　他從這個時候開始，在弘前大學醫學院對陽子的家族進行長期追蹤調查。
　四十五歲的時候，陽子開始在醫院裡面徘徊，不再能看到她與其它患者的交流。她偶然被人發現站在廁所的鏡子前面，對著鏡子裡的自己不知道說些什麼，有時會對著鏡子笑。她也會靜靜地站在那裡看著鏡子裡的自己，一臉不可思議的表情。
　田崎博一剛從大學畢業進醫局，教授渡邊俊三帶著他去看對著鏡子說話的陽子，告訴他「這是鏡像行為」。田崎與渡邊一起擔任陽子的醫師，直到她去世為止都持續為她看診。
　四十六歲。陽子的步態開始不穩。她的右肩下垂，有點駝背，步幅也變得細碎。有時候也會因為大腿肌肉緊繃而無法行走。
　四十八歲，她幾乎不再說話。原本美麗又表情豐富的臉龐，變得平板又呆滯。情緒起伏也變得激烈。原本兩、三天都笑瞇瞇的，以為她心情好，結果她突然不高興，因為討厭護理師協助她穿衣、吃飯而情緒亢奮，對護理師做出攻擊行為。有時候會痙攣發作，也曾沒完沒了不斷摩擦醫院地板。
　五十歲。肺炎臥床導致步行困難，於是就一直躺在床上。
　五十四歲。即使先生與女兒叫她，也幾乎不再有反應。
　五十五歲時，從口腔吃東西變得困難，於是裝了胃造廔管，透過管路攝取養分。她不再有包含翻身在內的自發性運動，四肢蜷縮，只能縮成一團躺在床上。
　陽子在一九九三年十二月，六十二歲時死亡。直接死因是急性肺炎導致的化膿性胸膜炎。雖然為了防止誤嚥而透過胃造廔攝取營養，但直到死前都為陽子看診的田崎博一表示，這麼做依然無法防止異物入侵肺部。

　陽子的腦交由弘前大學解剖。執刀的是該大學的助理教授吉村教皞。吉村根據術式，以梳子梳開頭髮露出頭皮，用電鋸切開頭蓋骨。頭蓋骨只打開Ｔ字，剝離硬腦膜，露出大腦。
　吉村看到她的大腦時，倒吸了一口氣。一般人的腦十層、二十層緊密疊合，完全沒有縫隙，相當飽滿。但陽子卻腦溝寬鬆，變得像核桃一樣。腦室也擴張，大腦像紙一樣又薄又尖。擔任主治醫師的渡邊俊三還有田崎博一，看到陽子被取出來的腦都說不出話。渡邊形容「這顆腦既像長野的霧之峰，又像尖銳的紙張」。
　他們也測量大腦的重量。成年女性的大腦，平均重量為一三五〇公克，但磅秤指示的數字卻是「六八〇公克」。
　陽子的腦在發病之前，應該也和健康的女性一樣重。但發病之後，二十五年間就減少到僅剩一半的重量。
　重量減輕是因為神經細胞壞死脫落。
　透過電子顯微鏡觀察殘留的大腦組織，可以看到細屑狀物質佈滿細胞。

　吉村等人看到的細屑狀物質，就和將近一百年前，德國醫學家照顧的女性患者「奧古斯塔．迪特」的大腦中存在的物質相同。
　陽子的追蹤病歷，也和這名醫學家於一九〇六年在南西德國精神醫學會發表的「奧古斯塔．迪特」的病歷一樣。
　這位醫學家的名字是愛羅斯‧阿茲海默。
　這個疾病就根據發表者阿茲海默的名字，從六〇年代開始被稱為阿茲海默症。
　阿茲海默症與癌症並列為尚未找到治療法的疾病。
　二〇二一年的今天，全世界約有五千萬名患者與其家人深受此病之苦。
　本書就是那些試圖查出這個疾病的真面目、找出治療法的最前線戰士的記錄。

主要參考文獻．見證人
渡邊俊三、田崎博一、吉村教皞

精神醫學　第24卷　第3號別刷
1982年3月15日　渡邊俊三、吉村伊保子、佐藤時治郎、吉村教
皞、佐藤五十男、大沼悌一
《病理解剖的實態　手技與觀察法》永原貞郎　醫學書院　一九七三年

序 家族遺傳
「陽子大概傳到種了」。陽子原本應該出門採蘋果，但家族裡的人看到籃子裡裝的不是果實，而是滿滿的葉子時，伴隨著不祥的念頭竊竊私語。

第1章 兩名先驅
一九八一年的波士頓。阿茲海默症的研究，就從日本與美國的兩位年輕人，調查阿茲海默博士素描的患者腦部中的「磷火狀團塊」真面目開始。

第2章 意外發現
衛采製藥公司在取得MBA後回國的新任繼承人主導下，根據「膽鹼性假說（Cholinergic hypothesis）」著手研發治療阿茲海默症的藥物。指揮者是高中畢業的研究員。

第3章 尋找阿茲海默症基因
前來東京．小平新設的研究中心拜訪田平武的患者，罹患了早發性阿茲海默症。「先生的親戚有很多人罹患了相同的疾病」。這名患者來自青森的修長家族。

第4章 造假的科學家
一九九一年三月，《自然》期刊大張旗鼓地發表了呈現阿茲海默症病徵的基因轉殖小鼠。人類終於取得「聖杯」了嗎？但是照片卻有可疑之處。

第5章 發現阿茲海默症基因
找出阿茲海默症基因的競爭到了決勝關頭。神經中心與弘前大的團隊，將突變範圍縮小到在十四號染色體的八〇〇萬鹼基。

第6章 不具備顯著差異
E2020在日本的第一期臨床試驗使用了十毫克的劑量，由於出現副作用，因此在第二期設定最高劑量為二毫克。但美國的臨床團隊卻主張這是錯誤的判斷。

第7章 小鼠會夢到阿茲海默症嗎？
哈佛大學的丹尼斯．塞爾科成立的，專門研發阿茲海默症治療藥的新創企業――雅典娜神經科學（Athena Neurosciences），終於研發出基因轉殖小鼠了嗎？

第8章 愛憶欣誕生
原本無藥可治的阿茲海默症誕生了第一款治療藥物。衛采的內藤晴夫，做出了獨自在美國進行第三期臨床試驗的賭注。解盲的結果是什麼呢？

第9章 發現疫苗療法
雅典娜神經科學的天才科學家，看見浮在玻璃杯中的冰塊，想到了一個驚人的點子。阿茲海默症或許能夠透過接種疫苗治好？

第10章 AN1792
「AN1792」背負著從根本治癒阿茲海默症的期待，展開臨床試驗。順利通過第一期之後，在美國及歐洲實施第二期臨床試驗，然而卻出現了急性腦膜腦炎的副作用。

第11章 萊琳柏克發病
開車時在腦中計算簡單的數學問題，是參與研發AN1702的萊琳柏克的興趣。然而就在她開車通勤的時候，發現自己算不出來了。

第12章 專利懸崖
靠著愛憶欣一口氣進軍全球的衛采，終將面對「專利懸崖（patent cliff）」。回到筑波研究所的杉本，雖然以研發下一款阿茲海默症新藥為目標，但……

第13章 不可思議的副作用
參與「Bapineuzumab」臨床試驗的患者，出現了奇妙的變化。他們沒有自覺症狀。但是他們的腦血管，似乎有浮腫與些微的出血。這到底是怎麼一回事？

第14章 Bapineuzumab破滅
Bapineuzumab的第三期臨床試驗，劑量調降到一毫克。麗莎．麥康隆格擔心如此低的劑量或許不會產生效果。好友萊琳柏克也加入臨床試驗。

第15章 對類澱粉階梯理論的質疑
類澱粉蛋白斑不是原因，而是結果。有個日本學者如此表示，並試圖採取另外的方法。然而這條支流並未壯大，反而枯竭。本章就是其來龍去脈。

第16章 不會形成蛋白斑的阿茲海默症
看似動搖的類澱粉蛋白階梯假說出現了強而有力的證據，分別是大阪市立大學發現的「Osaka突變」與冰島團隊發現的基因突變。

第17章 探索發病之前
科學家在擁有家族性阿茲海默症血統的人協助下，回溯到發病前的三十年。以聖路易斯州華盛頓大學為據點展開的國際研究，揭曉發病前的腦內變化。

第18章 發現Aducanumab
有個「新藥獵人」仔細觀察了Bapineuzumab的失敗。他就是百健公司的阿爾弗雷德・山卓拉克（Alfred Sandrock）。阿爾將Bapineuzumab當成他山之石，設計「自然抗體」的試驗。

第19章 墜落懸崖
愛憶欣的專利到期，衛采營收急遽下滑。事業開發部的鈴木蘭美在這樣的情況下，尋找能夠平分臨床試驗費用的共同研發夥伴。

第20章 永別了！戴爾．申克
天才戴爾．申克在愛蘭瓦解後，成立醫療新創公司重新出發，但病魔卻悄悄找上他。在胰臟癌侵蝕身體的最後日子，他收到了Aducanumab臨床試驗成功的消息。

第21章 遺傳性阿茲海默症的臨床試驗
擁有遺傳性阿茲海默症血統的人，過去無法進入治療藥物的臨床試驗。由觀察研究DIAN發展而出的DIAN-TU，首度開闢出一條通往臨床試驗的道路。

第22章 有什麼我能幫忙的嗎？
自己身為科學家，想為他人帶來幫助。抱持著這樣的主張，參與AN1792研發的萊琳柏克，是否已經消失了呢？即使記憶消逝，人格依然保留。

第23章 期中分析
「期中分析（interim analysis）」是基於節省試驗費用的想法所創設的制度。藥廠根據期中資料決定試驗是否繼續。Aducanumab雖然已經做出了「期中分析」的結果，但……

第24章 勇敢的演說
日本的DIAN晚了一步，沒有加入DIAN-TU的抗體藥物試驗。一名來自青森的女性，參加了二〇一七年在倫敦舉行的全球家族會，在現場進行演說。

尾聲　現在擁有希望
「現在擁有希望」。九〇年代調查家族性阿茲海默症的田﨑博一說。近年來的研究進展顯著，患者方面也追求資訊共享、自己決定。

後記